Avaliação da atividade citotóxica e antimalárica de análogos da cloroquina

• Autor(a) principal: Anna Caroline Campos Aguiar
• Data de Publicação: 2011
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8NUEL4
• topic: Farmacologia Bioquímica e Molecular; Plasmodium falciparum; Cloroquina/farmacologia; Cloroquina; Malária; Antimaláricos

A malária humana, segundo a Organização Mundial da Saúde, é a doença parasitária mais importante e um dos maiores problemas de saúde pública do mundo. Seu controle é dificultado devido à resistência dos mosquitos aos inseticidas, à falta de uma vacina eficaz e, sobretudo, ao surgimento e disseminação de parasitos resistentes à maior parte dos fármacos disponíveis. O tratamento medicamentoso específico da malária permanece como principal estratégia na redução da morbidade e da mortalidade atribuídas à doença. No presente estudo, análogos da cloroquina e seus derivados metálicos foram avaliados, considerando que associar moléculas a metais parece umaestratégia promissora na busca de novos antimaláricos. Sete novos análogos da cloroquina foram avaliados quanto à: (i) sua atividade in vitro contra P. falciparum; (ii) sua toxicidade em duas linhagens celulares (hepatoma humano e célula renal de macaco) e contra hemácias humanas; (iii) sua atividade in vivo contra P. berghei; (iv) sua interação com a hematina dimérica (hemozoína sintética) in vitro e; (v) suainteração com a hematina dimérica no modelo molecular de docking. Todos os análogos da cloroquina apresentaram intensa atividade in vitro anti- P. falciparum (IC50 entre 0,04 e 0,55nM) nos ensaios de HRPII e de hipoxantina. Alguns dos análogos foram mais ativos que a cloroquina e sem efeito citotóxico nas duas linhagens celulares avaliadas. Além disso, os compostos estudados não causaram hemólise de hemáciashumanas normais. Os análogos da cloroquina atuaram inibindo a polimerização do heme, assim como atua a cloroquina. Dois dos compostos testados in vivo contra P. berghei foram também ativos causando intensa redução da parasitemia. Em conclusão, os análogos da cloroquina são moléculas promissoras, com atividade antimalárica eatuam em um alvo crucial para a sobrevivência do parasito, através da inibição da formação de hemozoína