Síntese e caracterização de complexos de cobre, gálio e nióbio,estudos de suas citotoxicidades e interações com alvos celulares

• Autor(a) principal: Ivina Paula de Souza
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-B9HPK6
• topic: Fotocitotoxicidade; Interação com DNA; Complexos Metálicos; Citotoxicidade; Topoisomerase; Antraquinonas; Clivagem oxidativa; Complexos metálicos; DNA; Antraquinonas; Química inorgânica

Uma das aplicações de grande destaque de complexos metálicos é na terapia do câncer. Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados doze complexos metálicos com potencial antitumoral: dez de cobre(II), um de gálio(III) e um peroxocomplexo de nióbio(V). Os complexos de cobre(II) apresentam as seguintes fórmulas: [Cu(HL1)2] (1), [Cu2(phen)2(L1)(ClO4)2] (2), [Cu2(bpy)2(L1)(ClO4)2(H2O)2] (3), [Cu2(dmp)2(L1)(ClO4)2(H2O)2] (4), [Cu(L2)2(H2O)2] (5), [Cu(phen)(L2)](ClO4) (6), [Cu(bpy)(L2)(H2O)](ClO4) (7), [Cu(dmp)(L2)](ClO4) (8), [Cu(aap)(phen)(ClO4)2] (9) e [Cu(aap)(bpy)(ClO4)2] (10); onde H2L1 = 1,4-diidroxiantraceno-9,10-diona; HL2 = 1- hidroxiantraceno-9,10-diona; aap = 4-aminoantipirina; phen = 1,10-fenantrolina; bpy = 2,2'bipiridina e dmp = 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina. Os complexos foram caracterizados por análise elementar, medidas condutimétricas, espectroscopia vibracional na região do IV e eletrônica na região do UV-Vis, RPE e ESI-MS. A evaporação lenta de uma solução do complexo 2, em DMSO e álcool isopropílico, levou à formação do complexo 2.1, Cu2(phen)2(L1)(DMSO)2](PF6)2. Os complexos 2.1 e 6 tiveram suas estruturas determinadas por difração de raios X de monocristais. Os complexos 2, 3 e 4 são dinucleares, com o ligante L12- em ponte. Já os complexos 1, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 são mononucleares. Todos os complexos de cobre sintetizados são significativamente citotóxicos em células de leucemia mielóide crônica, linhagem K562, com valores de CI50de 1,0; 1,13; 10,0; 0,078; 0,945; 1,84; 12,7; 0,099; 1,8 e 26 µmol L-1 para os complexos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, respectivamente. Estes complexos interagem com o DNA e apresentam constantes de afinidade da ordem de 104. Interações com o DNA também foram estudadas por espectroscopia de fluorescência, usando brometo de etídio (Eb) como sonda fluorescente. Os complexos 2, 3, 4, 6, 7 e 8 são capazes de substituir o Eb entre os pares de base do DNA. A habilidade dos complexos 2, 3, 4, 6, 9 e 10 em promover a clivagem oxidativa de DNA de plasmídeo foi estudada por eletroforese, em gel de agarose, na presença e na ausência de sequestradores de espécies reativas de oxigênio (ERO's). Diferentes ERO's são geradas no processo de clivagem do DNA pelos complexos e foi verificado que a atividade nucleásica segue a ordem 2 > 4 ~ 6 ~ 9 > 10 > 3. Além disto, foi demonstrado que estes complexos são capazes de inibir a atividade da topoisomerase. O complexo [Ga2(phen)2(L1)(NO3)2(H2O)2](NO3)2·4H2O (11) foi sintetizado e caracterizado por análise elementar, medidas condutimétricas, espectroscopias vibracional na região do IV, eletrônica na região do UV-Vis e de fluorescência (?excitação = 520 nm), ESI-MS e RMN. Na região do IV, o espectro mostrou deslocamento das principais bandas de ambos os ligantes, evidenciando a coordenação do íon metálico. Já o deslocamento batocrômico observado na região do UV-vis evidenciou a presença do complexo em solução. O complexo 11, que é fluorescente, com a intensidade da fluorescência afetada pela natureza do solvente, é ativo na linhagem K562 com CI50 = 1,0 µmol L-1 e é capaz de interagir com o DNA. Como proposta alternativa ao tratamento do câncer, a terapia fotodinâmica (TFD) vem ganhando crescente interesse. A atividade citotóxica de um peroxocomplexo de nióbio(V), aqui identificado por 12, NbO2(OH)O2.-, foi estudada na ausência e na presença de luz UV-A. A atividade citotóxica de 12 aumenta 5 vezes quando o complexo é irradiado, com valor de CI50 igual a 6,2 µmol L-1. O efeito de 12 na atividade do azul de metileno (AM), um agente fotossensibilizador utilizado na TFD, também foi estudado. A adição de 12 duplica o efeito fotocitotóxico do AM. Portanto, 12 é um candidato promissor para TFD, sozinho ou combinado com outros agentes sensibilizadores, tal como o corante AM.