Investigação do potencial antiartrítico do ácido trans-aconítico: incorporação em microesferas mucoadesivas e síntese de ésteres

• Autor(a) principal: Diego Pinto de Oliveira
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/33942
• topic: Ácido trans-aconítico; Atividade antiartrítica; Esterificação; Microesferas; Mucoadesão; Polímeros

Echinodorus grandiflorus (Cham. & Schltdl.) Micheli (Alismataceae), espécie popularmente conhecida como chapéu-de-couro, é utilizada tradicionalmente no tratamento de diferentes doenças inflamatórias, incluindo artrites. Estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa demonstraram atividade anti-inflamatória e antinociceptiva de diferentes extratos, frações e constituintes da espécie, incluindo o ácido trans-aconítico (ATA), em ensaios in vitro e in vivo. O presente estudo teve como objetivo aprimorar as propriedades biofarmacêuticas do ATA, visando explorar seu potencial antiartrítico, utilizando duas estratégias: (i) obtenção de formulações de microesferas mucoadesivas de ATA (ME-ATA); (ii) síntese de ésteres de ATA. No caso da primeira, foram produzidas sete formulações distintas de ME-ATA, utilizando diferentes proporções de polímeros. As formulações foram avaliadas quanto à taxa de encapsulação, tamanho médio de partículas e índice de polidispersão. O teor de ATA nas formulações foi determinado por um método de CLAE desenvolvido e validado para este propósito. A formulação F3c (composta por proporções iguais de massa de HPMC, carbopol e ATA) apresentou a maior taxa de encapsulação e foi caracterizada quanto à morfologia (MO e MEV), características físico-químicas e térmicas por espectroscopia FT-IV, DSC, TG e potencial zeta. Os dados obtidos indicaram estabilidade da formulação e pouca interação entre a matriz e o ATA. Os ésteres de ATA foram obtidos por reação de esterificação de Fisher com três alcoóis distintos (etanol, n-butanol e n-octanol) na presença de H2SO4 (2,7% v/v) a 75°C por 2 horas. O estudo da cinética das reações possibilitou otimizar as condições reacionais, tendo sido obtidos rendimentos globais (somatória de mono, di e triésteres) de 85,4%, 37,7% e 71,3% nas reações com etanol, n-butanol e n-octanol, respectivamente. Foram obtidas misturas de monoésteres e diésteres, as quais foram caracterizadas por técnicas cromatográficas (CCD, CLAE-DAD e ULPC-ESIMS) e espectroscópicas (UV, IV e MS). As misturas de diésteres e os triésteres foram caracterizados por técnicas mono e bidimensionais de RMN de 1H e de 13C. A formulação e os ésteres obtidos foram avaliados em modelo de artrite aguda induzida por LPS na cavidade fêmur-tibial de camundongos. A formulação F3c prolongou a redução do acúmulo neutrofílico por até 30 horas de pré-tratamento em comparação ao ATA livre administrado em dose equivalente. Todos os ésteres obtidos reduziram os parâmetros inflamatórios avaliados de forma igual ou superior ao ATA, sendo os diésteres os compostos mais ativos. Os diésteres apresentaram atividade superior ao ATA no intervalo de doses de 1,73 a 17,3 µmol/Kg, promovendo diminuição no acúmulo celular, em especial de neutrófilos, e redução de MPO e CXCL-1. A mistura de diésteres octílicos foi avaliada em modelo agudo e crônico de artrite induzida por antígeno, promovendo redução dos parâmetros inflamatórios avaliados de forma igual ou superior ao ATA. Em conclusão, os resultados obtidos indicam estabilidade da formulação F3c e prolongada atividade anti-inflamatória em comparação ao ATA livre, bem como promissora atividade antiinflamatória para os diferentes ésteres obtidos, em especial para a mistura de diésteres octílicos, ativa em modelos de artrite aguda e crônica em doses inferiores ao ATA.