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Grace Schenatto Pereira Moraeshttp://lattes.cnpq.br/1884100217996439http://lattes.cnpq.br/1233879957373399Leonardo de Oliveira Guarnieri2021-05-07T01:54:14Z2021-05-07T01:54:14Z2017-09-29http://hdl.handle.net/1843/35910Essencial para a sobrevivência, a interação social compreende um conjunto de comportamentos que possibilita, entre outras coisas, a manutenção do estado emocional dos animais e a duração da memória de reconhecimento social (MRS). De fato, camundongos Swiss adultos expostos a sete dias de isolamento social (IS) têm sua MRS limitada a poucas horas de duração. Interessantemente, se o animal é mantido em IS na presença de um ambiente enriquecido (AE) o déficit de MRS não se expressa. No capítulo 1 do presente estudo, investigamos se a condição de IS também afeta o estado emocional dos animais. Indicadores biológicos de quadros depressivos, como níveis de dopamina, noradrenalina e serotonina, e o volume do bulbo olfatório (BO) foram comprometidos pelo IS. Usando diferentes paradigmas, verificamos que o IS induz comportamentos do tipo-depressivo, ansioso e compulsivo. Os tratamentos farmacológicos diazepam (1mg/Kg), fluoxetina (30 mg / kg) e desipramina (30 mg / kg) i.p.) foram capazes de reverter ou evitar os déficits comportamentais causados pelo IS. Interessantemente, o AE, além de seu conhecido efeito promnésico, teve efeito antidepressivo e ansiolítico em animais isolados. No capítulo 2, testamos a hipótese de que o IS prejudica a memória social porque compromete o estado emocional dos animais. Para tal, avaliamos o efeito das drogas antidepressivas na MRS. O tratamento crônico com a fluoxetina, mas não agudo com antidepressivos, foi capaz de recuperar o déficit de MRS. Estes resultados sugerem que a mudança transitória do estado emocional dos animais isolados não é o suficiente para resgatar a MRS. Em estudos anteriores, demonstramos que o efeito do AE em recuperar a MRS de animais isolados depende de neurogênese. Um dos mecanismos propostos para a ação crônica da fluoxetina é a neurogênese. Então, avaliamos o efeito do tratamento crônico com fluoxetina nos níveis de neurogênese. A análise da proliferação celular, neurogênese e astrogênese mostrou que o isolamento social causa uma diminuição na proliferação celular e neurogênese na região granular do BO e no giro denteado do hipocampo ventral (HV). Os tratamentos crônicos com antidepressivos reverteram este quadro, porém apenas a fluoxetina foi capaz de aumentar a neurogênese na região granular do BO. Até aqui, nossos resultados sugerem que não há uma relação de causa-efeito entre o comportamento tipo-depressivo e o déficit de MRS causado pelo IS. O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é um importante mediador dos processos plásticos ocorridos durante a formação de memórias de longo prazo hipocampo-dependentes. Além disso, a neurogênese pode exercer seus efeitos via produção de BDNF. Então, investigamos o efeito do IS na expressão de BDNF, porém não detectamos alteração nos níveis basais. Como o BDNF é sintetizado e liberado sob demanda, administramos BDNF recombinante (hrBDNF) no hipocampo de animais isolados e observamos uma recuperação da MRS. Em contrapartida, o bloqueador de BDNF (BDNFab) prejudicou a MRS de animais agrupados. Nossos resultados mostram que o IS, além de diminuir a neurogênese no HV, compromete a produção de BDNF dependente do aprendizado no hipocampo dorsal, o que prejudica a MRS. Podemos especular, então, que o AE e o tratamento crônico com fluoxetina, por restabelecerem ambas neurogênese e produção de BDNF, recuperam a MRS em animais isolados. O principal efeito da fluoxetina é aumentar a disponibilidade de serotonina. Para testar se os níveis de serotonina no BO são de fato essenciais para a formação da MRS, inibimos a principal via neural que alimenta o BO com serotonina. Utilizando a técnica de DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drug) inibimos as projeções serotoninérgicas provenientes do núcleo dorsal da raphe no BO, antes da aquisição ou da evocação da MRS. Nossos resultados mostraram que esta via é necessária para a formação e evocação da MRS. A principal entrada sensorial para a MRS é o olfato. Além disso, a privação da função olfativa em roedores induz comportamento do tipo-depressivo. No capítulo 3 investigamos o impacto do IS em diferentes paradigmas comportamentais dependentes do olfato. Observamos que os animais isolados são capazes de detectar odores sociais, não sociais e aversivos. Entretanto, são incapazes de discriminar odores sociais familiares de novos num mesmo contexto. Adicionalmente, também verificamos o efeito da modulação serotoninérgica no BO sobre a função olfativa. Observamos que a inibição das projeções serotoninérgicas do núcleo da raphe para o BO prejudica a discriminação de odores. Em conjunto, nossos resultados mostram que o IS altera a neuroquímica e a morfologia do bulbo olfatório e hipocampo, além de comprometer comportamentos emocionais e a memória social. Porém, o IS preserva a função olfativa. Apesar de nossos resultados sugerirem não haver relação de causa-efeito entre o comportamento depressivo e o déficit na MRS de animais isolados, o tratamento farmacológico e o ambiente enriquecido recuperam os prejuízos causados pelo IS por mecanismos semelhantes, ou seja, a neurogênese.Essential for survival, social interaction comprises a set of behaviors that enables, among other things, the maintenance of the emotional state of the animals and the duration of the social recognition memory (SRM). In fact, Swiss adult mice exposed to seven days of social isolation (SI) have their SRM limited to a few hours long. Interestingly, if the animal is maintained in SI in the presence of an enriched environment (EE) the SRM deficit is not expressed. In Chapter 1 of the present study, we investigated whether the SI condition also affects the emotional state of the animals. Biological indicators of depressive disorders, such as dopamine, noradrenaline and serotonin levels, and the olfactory bulb (OB) volume were compromised by SI. Using different paradigms, we found that SI induces type-depressive, anxious, and compulsive behaviors. The pharmacological treatments of diazepam (1mg / kg), fluoxetine (30 mg / kg) and desipramine (30 mg / kg) i.p.) were able to reverse or avoid the behavioral deficits caused by SI. Interestingly, the EE, in addition to its known promnestic effect, had antidepressant and anxiolytic effect in isolated animals. In Chapter 2, we tested the hypothesis that SI impairs social memory because it compromises the emotional state of animals. For this, we evaluated the effect of antidepressant drugs on SRM. Chronic treatment with fluoxetine, but not with antidepressants, was able to recover the SRM deficit. These results suggest that the transient change in the emotional state of isolated animals is not enough to rescue SRM. In previous studies, we have demonstrated that the effect of EE on recovering SRM from isolated animals depends on neurogenesis. One of the proposed mechanisms for the chronic action of fluoxetine is neurogenesis. We then evaluated the effect of chronic treatment with fluoxetine on neurogenesis levels. The analysis of cell proliferation, neurogenesis and astrogenesis showed that social isolation causes a decrease in cell proliferation and neurogenesis in the GR granular region and in the ventral hippocampus (VH) dentate gyrus. Chronic antidepressant treatments reversed this condition, but only fluoxetine was able to increase neurogenesis in the GR granular region. So far, our results suggest that there is no cause-and-effect relationship between type-depressive behavior and SRM deficit caused by SI. The Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) is an important mediator of the plastic processes that occurred during the formation of long-term hippocampal-dependent memories. In addition, neurogenesis may exert its effects via production of BDNF. We then investigated the effect of IS on BDNF expression, but did not detect changes in basal levels. As BDNF is synthesized and released on demand, we administer recombinant BDNF (hrBDNF) in the hippocampus of isolated animals and observe a recovery of SRM. In contrast, the BDNF blocker (BDNFab) impaired SRM from pooled animals. Our results show that SI, besides decreasing neurogenesis in HV, compromises the production of BDNF dependent on learning in the dorsal hippocampus, which impairs SRM. We can then speculate that EE and chronic treatment with fluoxetine, by restoring both neurogenesis and BDNF production, recover SRM in isolated animals. The main effect of fluoxetine is to increase the availability of serotonin. To test whether serotonin levels in OB are indeed essential for the formation of SRM, we inhibit the main neural pathway that feeds OB with serotonin. Using the DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drug) we inhibited the serotonergic projections from the dorsal nucleus of the raphe in OB prior to acquisition or recall of the SRM. Our results showed that this pathway is necessary for the formation and evocation of SRM. The main sensory input to SRM is smell. In addition, deprivation of olfactory function in rodents induces type-depressive behavior. In Chapter 3 we investigated the impact of SI on different behavioral paradigms dependent on smell. We observed that isolated animals are able to detect social, non- social and aversive odors. However, they are unable to discriminate familiar social odors from new ones in the same context. In addition, we also verified the effect of serotoninergic modulation on OB on olfactory function. We observed that the inhibition of the serotonergic projections of the raphe nucleus to OB hinders the discrimination of odors. Together, our results show that SI changes the neurochemistry and morphology of the olfactory bulb and hippocampus, as well as compromising emotional behavior and social memory. However, SI preserves the olfactory function. Although our results suggest that there is no cause-and-effect relationship between depressive behavior and SRM deficiency in isolated animals, pharmacological treatment.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e FarmacologiaUFMGBrasilICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAShttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessFisiologiaNeurofisiologiaMemóriaOlfatoIsolamento socialAnsiedadeDepressãoFator neurotrófico derivado do encéfaloNeurogêneseMemória socialOlfatoIsolamento socialAmbiente enriquecidoAnsiedadeDepressãoNeurogêneseBDNFEfeitos neurofisiológicos do isolamento social: do processamento olfativo ao comportamento emocional e cognitivoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTRABALHO QUE SERÁ DIVULGADO – COM CAPA.pdfTRABALHO QUE SERÁ DIVULGADO – COM CAPA.pdfapplication/pdf409136https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35910/1/TRABALHO%20QUE%20SER%c3%81%20DIVULGADO%20%e2%80%93%20COM%20CAPA.pdf8df64212ad711f97ac2a0c5b9091c9b6MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35910/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35910/3/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD531843/359102021-05-06 22:54:14.967oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-05-07T01:54:14Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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