Genômica evolutiva e o estudo de mecanismos de adaptação do metabolismo de Leishmania ao parasitismo intracelular

• Autor(a) principal: Tiago Antônio de Oliveira Mendes
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-A7QNG6
• topic: BIOINFORMÁTICA; Genômica; Leishmaniose; Bioinformática; Parasitismo

O tratamento atualmente preconizado para a leishmaniose visceral e cutânea é baseado em um número limitado de drogas disponíveis com eficiência variável, muitos efeitos adversos e formulação parenteral que depende de administração acompanhada por médicos, o que aumenta o custo do tratamento. Desta forma, a identificação de novos alvos terapêuticos é considerada uma estratégia prioritária para o controle da doença. Neste projeto, usou-se diferentes abordagens genômicas, taiscomo genômica comparativa, reconstrução de rede metabólicas visando a identificação de potenciais fatores de virulência que poderiam ser utilizados como alvos terapêuticos para tratamento das leishmanioses. Análises de genômica comparativa entre dezessete genomas de tripanossomatídeos pertencentes a quatro gêneros diferentes revelaram mecanismos adaptativos relacionados à invasão celular e evasão do sistema imune. Estes estudos revelaram ainda que o genoma de L.tarentolae, uma espécie não infectiva para mamíferos, perdeu genes importantes associados à infectividade. Estes genes são associados a diferentes vias metabólicas das quais se destaca biossíntese de glicanos. Análises de citometria de fluxo corroboraram estes achados in silico. Em uma segunda parte do trabalho, modelos metabólicos foram utilizados para integrar dados de proteômica quantitativa e metabolômica por 1H-RMN a fim de identificar enzimas mais importantes que impactassem o fluxo metabólico ao longo do processo de amastigogênese in vitro. As espécies que causam a doença visceral, L. donovani e L. infantum, apresentaram maior alteração de fluxos metabólicos do que a espécie cutânea L. major. L. tarentolae, espécie apatogênica para mamíferos, foi o organismo com menor taxa devariação da concentração de metabólitos ao longo do processo de amastigogênese. Homoserina quinase e tripanotiona sintase foram as enzimas mais importantes para geração de um perfil de metabólitos associado à capacidade infectiva e foram considerados bons candidatos para serem testados como alvos terapêuticos.