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Daniel de Assis Santoshttp://lattes.cnpq.br/8594246013269311Alexandre Magalhães Vieira MachadoDanielle da Glória SouzaFrederico Marianetti SorianiVívian CostaSusana FrasesMilena Batista de Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/6036237649826396Lorena Vivien Neves de Oliveira2021-08-10T21:16:38Z2021-08-10T21:16:38Z2017-10-23http://hdl.handle.net/1843/37402O vírus Influenza A (IAV) afeta milhões de pessoas anualmente e predispõe a infecções bacterianas secundárias. A inalação de fungo pertencente ao complexo Cryptococcus causa inicialmente doença pulmonar com posterior meningoencefalite criptocócica. A doença pulmonar subjacente é um forte fator de risco para o desenvolvimento de criptococose por C. gattii, embora o efeito da infecção concomitante com IAV não tenha sido estudado. Diante do exposto, desenvolvemos um modelo in vivo de coinfecção por Influenza A H1N1 e C. gattii. A coinfecção resultou em um significativo aumento na morbidade e letalidade precoce da criptococose. A infecção concomitante do vírus influenza A e C. gattii resultou no aumento de lesões histopatológicas pulmonares e da carga fúngica no SNC, quando os animais foram infectados na fase de multiplicação do vírus Influenza. Além disso, a presença do IAV modifica a resposta inflamatória no hospedeiro, com maior recrutamento de neutrófilos e macrófagos no local da infecção. IAV também resultou na indução da produção de interferons do tipo I (IFN-α4/β), mas levou a diminuição significativa dos níveis de IFN-γ, o que pode estar associado com o comprometimento da resposta imune frente à infecção por Cryptococcus durante a coinfecção. Ainda, a levedura apresenta modificações em sua estrutura durante a coinfecção, com maior tamanho celular e capsular, e se torna mais eletronegativa. Além disso, a atividade dos macrófagos fica prejudicada, com diminuição da fagocitose, menor produção de ROS e menor atividade fungicida de macrófagos infectados com IAV, resultando em aumento da proliferação intracelular do fungo no interior de macrófagos, mesmo após indução por IFN-γ. Todas essas alterações sucedidas à coinfecção auxiliam o fungo em sua sobrevivência no hospedeiro e aumentam sua virulência durante a coinfecção. Em conclusão, a infecção pelo vírus Influenza A deve ser considerada um fator de risco para criptococose, agravando o quadro da doença e culminando na letalidade precoce de camundongos coinfectados. Logo, este estudo é essencial para compreensão da interação entre esses agentes infecciosos e o hospedeiro durante coinfecções.Influenza A virus (IAV) infects millions of people annually and predisposes to secondary bacterial infections. Inhalation of fungi within the Cryptococcus complex causes pulmonary disease with secondary meningo-encephalitis. Underlying pulmonary disease is a strong risk factor for development of C. gattii cryptococcosis though the effect of concurrent infection with IAV has not been studied. We developed an in vivo model of Influenza A H1N1 and C. gattii coinfection. Coinfection resulted in a major increase in morbidity and mortality, with severe lung damage and a high brain fungal burden when mice were infected in the acute phase of influenza multiplication. Furthermore, IAV alters the host response to C. gattii, leading to recruitment of significantly more neutrophils and macrophages into the lungs. Moreover, IAV induced the production of type 1 interferons (IFN-α4/β) and the levels of IFN-γ were significantly reduced, which can be associated with impairment of the immune response to Cryptococcus during coinfection. In addition, the yeast presents morphological modifications during coinfection with increase of capsule and cell body, and higher electronegativity. Phagocytosis, killing of cryptococci and production of reactive oxygen species (ROS) by IAV-infected macrophages were reduced, independent of previous IFN-γ stimulation, leading to increased proliferation of the fungus within macrophages. In conclusion, IAV infection is a predisposing factor for severe disease and adverse outcomes in mice coinfected with C. gattii.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em MicrobiologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIAhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessMicrobiologiaCriptococoseCryptococcus gattiiVírus da Influenza ACoinfecçãoFatores de RiscoCriptococoseCryptococcus gattiiVírus Influenza A H1N1CoinfecçãoFator de riscoInfluência do vírus Influenza A na progressão da criptococose experimentalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese_Lorena Oliveira_31-10-2017_v.final.pdfTese_Lorena Oliveira_31-10-2017_v.final.pdfapplication/pdf7714366https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/37402/1/Tese_Lorena%20Oliveira_31-10-2017_v.final.pdffd1e2bf481d786472517118453f3313dMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/37402/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/37402/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/374022021-08-10 18:16:39.088oai:repositorio.ufmg.br:1843/37402TElDRU7Dh0EgREUgRElTVFJJQlVJw4fDg08gTsODTy1FWENMVVNJVkEgRE8gUkVQT1NJVMOTUklPIElOU1RJVFVDSU9OQUwgREEgVUZNRwoKQ29tIGEgYXByZXNlbnRhw6fDo28gZGVzdGEgbGljZW7Dp2EsIHZvY8OqIChvIGF1dG9yIChlcykgb3UgbyB0aXR1bGFyIGRvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBhdXRvcikgY29uY2VkZSBhbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIChSSS1VRk1HKSBvIGRpcmVpdG8gbsOjbyBleGNsdXNpdm8gZSBpcnJldm9nw6F2ZWwgZGUgcmVwcm9kdXppciBlL291IGRpc3RyaWJ1aXIgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIChpbmNsdWluZG8gbyByZXN1bW8pIHBvciB0b2RvIG8gbXVuZG8gbm8gZm9ybWF0byBpbXByZXNzbyBlIGVsZXRyw7RuaWNvIGUgZW0gcXVhbHF1ZXIgbWVpbywgaW5jbHVpbmRvIG9zIGZvcm1hdG9zIMOhdWRpbyBvdSB2w61kZW8uCgpWb2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBjb25oZWNlIGEgcG9sw610aWNhIGRlIGNvcHlyaWdodCBkYSBlZGl0b3JhIGRvIHNldSBkb2N1bWVudG8gZSBxdWUgY29uaGVjZSBlIGFjZWl0YSBhcyBEaXJldHJpemVzIGRvIFJJLVVGTUcuCgpWb2PDqiBjb25jb3JkYSBxdWUgbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIHBvZGUsIHNlbSBhbHRlcmFyIG8gY29udGXDumRvLCB0cmFuc3BvciBhIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBxdWFscXVlciBtZWlvIG91IGZvcm1hdG8gcGFyYSBmaW5zIGRlIHByZXNlcnZhw6fDo28uCgpWb2PDqiB0YW1iw6ltIGNvbmNvcmRhIHF1ZSBvIFJlcG9zaXTDs3JpbyBJbnN0aXR1Y2lvbmFsIGRhIFVGTUcgcG9kZSBtYW50ZXIgbWFpcyBkZSB1bWEgY8OzcGlhIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBmaW5zIGRlIHNlZ3VyYW7Dp2EsIGJhY2stdXAgZSBwcmVzZXJ2YcOnw6NvLgoKVm9jw6ogZGVjbGFyYSBxdWUgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIMOpIG9yaWdpbmFsIGUgcXVlIHZvY8OqIHRlbSBvIHBvZGVyIGRlIGNvbmNlZGVyIG9zIGRpcmVpdG9zIGNvbnRpZG9zIG5lc3RhIGxpY2Vuw6dhLiBWb2PDqiB0YW1iw6ltIGRlY2xhcmEgcXVlIG8gZGVww7NzaXRvIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gbsOjbywgcXVlIHNlamEgZGUgc2V1IGNvbmhlY2ltZW50bywgaW5mcmluZ2UgZGlyZWl0b3MgYXV0b3JhaXMgZGUgbmluZ3XDqW0uCgpDYXNvIGEgc3VhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBjb250ZW5oYSBtYXRlcmlhbCBxdWUgdm9jw6ogbsOjbyBwb3NzdWkgYSB0aXR1bGFyaWRhZGUgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzLCB2b2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBvYnRldmUgYSBwZXJtaXNzw6NvIGlycmVzdHJpdGEgZG8gZGV0ZW50b3IgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzIHBhcmEgY29uY2VkZXIgYW8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBvcyBkaXJlaXRvcyBhcHJlc2VudGFkb3MgbmVzdGEgbGljZW7Dp2EsIGUgcXVlIGVzc2UgbWF0ZXJpYWwgZGUgcHJvcHJpZWRhZGUgZGUgdGVyY2Vpcm9zIGVzdMOhIGNsYXJhbWVudGUgaWRlbnRpZmljYWRvIGUgcmVjb25oZWNpZG8gbm8gdGV4dG8gb3Ugbm8gY29udGXDumRvIGRhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBvcmEgZGVwb3NpdGFkYS4KCkNBU08gQSBQVUJMSUNBw4fDg08gT1JBIERFUE9TSVRBREEgVEVOSEEgU0lETyBSRVNVTFRBRE8gREUgVU0gUEFUUk9Dw41OSU8gT1UgQVBPSU8gREUgVU1BIEFHw4pOQ0lBIERFIEZPTUVOVE8gT1UgT1VUUk8gT1JHQU5JU01PLCBWT0PDiiBERUNMQVJBIFFVRSBSRVNQRUlUT1UgVE9ET1MgRSBRVUFJU1FVRVIgRElSRUlUT1MgREUgUkVWSVPDg08gQ09NTyBUQU1Cw4lNIEFTIERFTUFJUyBPQlJJR0HDh8OVRVMgRVhJR0lEQVMgUE9SIENPTlRSQVRPIE9VIEFDT1JETy4KCk8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBzZSBjb21wcm9tZXRlIGEgaWRlbnRpZmljYXIgY2xhcmFtZW50ZSBvIHNldSBub21lKHMpIG91IG8ocykgbm9tZXMocykgZG8ocykgZGV0ZW50b3IoZXMpIGRvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcyBkYSBwdWJsaWNhw6fDo28sIGUgbsOjbyBmYXLDoSBxdWFscXVlciBhbHRlcmHDp8OjbywgYWzDqW0gZGFxdWVsYXMgY29uY2VkaWRhcyBwb3IgZXN0YSBsaWNlbsOnYS4KRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-08-10T21:16:39Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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