Associação de biomarcadores genéticos no hospedeiros com o prognóstico e a susceptibilidade da Covid-19

• Autor(a) principal: João Locke Ferreira de Araújo
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/55939; https://orcid.org/0000-0001-9469-9673
• topic: genética de associação; polimorfismos; SARS-CoV-2; COVID-19; prognóstico, suscetibilidade; Genética; Infecções por Coronavirus; Biomarcadores; Metanálise

A doença do coronavírus 2019 (COVID-19) é causada por um vírus da família Coronaviridae, conhecido como o Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2). A manifestação clínica é bastante heterogênea, sendo que os infectados podem variar desde assintomáticos a sintomas respiratórios graves, podendo vir à óbito. Neste trabalho exploramos biomarcadores genéticos que podem ser associados a variabilidade nos desfechos clínicos da COVID-19, assim como a susceptibilidade à infecção pelo SARS-CoV-2. No primeiro capítulo, realizamos uma revisão sistemática envolvendo estudos de associação genética e o prognóstico e susceptibilidade da COVID-19 publicados durante o ano de 2020. Foram inclusos 20 estudos, sendo 14 de susceptibilidade e 11 de prognóstico, com 5 abordando ambos os desfechos. No capítulo 2, realizamos uma revisão sistemática seguida de metanálise para explorar a contribuição dos genes IFITM3, TNF-alpha, ACE1 e FURIN no prognóstico da COVID-19. Encontramos 5 estudos para o IFITM3, 3 para o TNF-alpha, 17 para o ACE1 e 2 para o FURIN. A metanálise foi possível para o polimorfismo rs12252 no IFITM3, polimorfismo rs4646994 no ACE1 e polimorfismo rs1800629 no gene TNF-alpha. Nenhum efeito foi observado para o polimorfismo rs12252 no IFITM3 na severidade e para o polimorfismo rs1800629 no TNF-alpha com a chance de óbito. Contudo, um efeito alélico de risco para o alelo deletério (alelo D) do polimorfismo rs4646994 no ACE1 foi observado (OR: 1,45; IC 95%: 1,26 – 1,66), além de um efeito genotípico do genótipo D/D para a gravidade (OR: 1,49, 95% CI:1,22 – 1,83), com o genótipo homozigoto para a inserção (I/I) promovendo um efeito protetor (OR: 0,57, 95% CI: 0,45 – 0,74). No capítulo 3, investigamos a influência da idade, sexo e dos níveis de expressão dos genes ACE1, ACE2 e TMPRSS2, além do polimorfismo rs4646994 no aumento da chance do uso de ventilação mecânica e na chance do óbito por COVID-19. Observamos associação da idade com a chance de internação (p<0,001) na coorte do Rio de Janeiro. Nenhuma alteração na expressão dos genes ACE1, ACE2 e TMPRSS2 foi associada a gravidade ou óbito. O polimorfismo rs4646994 no gene ACE1 também não apresentou influência para nenhum dos resultados. Tambem não se observou associação na coorte do Rio de Janeiro para hospitalização, embora tenha-se observado efeito em uma metanálise combinada com a literatura: alelo D dominante (OR:1,39; 95%CI: 1,12- 1,72) e alelo I dominante (OR:0,76; 95%CI: 0,61-0,95). No capítulo 4 tentamos replicar o lócus 3p21.31 reportado como associado a COVID-19 grave com polimorfismos nos genes CXCR6 e LZTFL1. Nenhuma associação foi observada para os polimorfismos CXCR6 (rs2234358) e LZTFL1 (rs10490770) tanto para o suporte respiratório quanto a chance de óbito. Contudo, uma associação foi observada para o polimorfismo CXCR6 (rs2234355) para a chance de óbito (p=0,022) em um modelo de codominância, e o genótipo AG apresentou uma diminuição da chance de óbito (OR: 0,09; 95% CI: 0,011-0,576). No capítulo 5 reportamos em uma carta os resultados encontrados em uma análise de associação envolvendo o polimorfismo rs12252 no gene IFITM3 na dificuldade respiratória e na chance de óbito. Nenhuma associação foi observada para nenhum dos desfechos. Estes resultados reforçam a importância da replicação dos estudos de associação genética na COVID-19. O uso de metanálises para aumentar a confiabilidade dos resultados é de extrema importância, assim como o cuidado com a qualidade dos estudos originais publicados. É fundamental que mais biomarcadores no prognóstico sejam explorados para que possamos chegar a cada vez mais próximos de compreender a heterogeneidade dos sintomas na COVID-19. Considerando a sintomatologia de doenças infeciosas multifatorial, compreender a dinâmica de biomarcadores nos desfechos clínicos é fundamental para intervenções seguras da doença, e estudos envolvendo a influência de múltiplos marcadores genéticos torna-se extremamente importante nesse contexto.