Bloqueio da sinalização purinérgica como alternativa terapêutica para a falência hepática aguda

• Autor(a) principal: Jayane Lais Dias Quintão
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-978FGJ
• topic: Paracetamol; Inflamação estéril; Lesão hepática; Sinalização purinérgica; Sistema imune; Morte celular; Inflamação; Biologia celular

O fígado é um órgão que desempenha funções indispensáveis à vida, como o controle metabólico, síntese de proteínas plasmáticas e detoxificação de compostos químicos, toxinas e drogas. Com isso, ele está sujeito à ocorrência de vários tipos de lesão, como as induzidas por agentes químicos. O paracetamol (APAP), um analgésico e antipirético de uso comum, é capaz de causar lesão hepática se administrado em altas doses, levando até mesmo à falência hepática aguda (FHA), um transtorno fatal que provoca milhares de mortes anualmente e é responsável por 50% de todos os transplantes hepáticos no mundo. Já foi descrito que durante a morte celular por sobredose de paracetamol há um desequilíbrio na homeostase mitocondrial que culmina na morte do hepatócito pornecrose e consequente liberação do seu conteúdo intracelular, como por exemplo, peptídeos formilados, DNA mitocondrial, HSP (proteína de choque térmico) e ATP (adenosina trifosfato). O ATP é secretado a partir de hepatócitos sob condições fisiológicas e desempenhaum papel importante na modulação das funções do fígado, através da ativação de receptores purinérgicos. De maneira interessante, as grandes concentrações de ATP extracelular, como observado durante a necrose, desencadeam ativação de respostas inflamatórias que contribuem para a progressão da lesão hepática, porém ainda não está demonstrado quais os receptores purinérgicos estão envolvidos, bem como a função diferencial destes receptores na falência hepática aguda induzida por sobredose de APAP. Já é conhecido que a homeostase prejudicada do cálcio é uma marca característica da hepatotoxicidade induzida por paracetamol (APAP), uma vez que o ATP induz a mobilização dos estoques intracelulares deste íon. Dessa forma, nosso trabalho avaliou se a liberação exacerbada de ATP durante a necrose induzida por paracetamol poderia promover aumento da lesão hepática. De acordo com os nossos resultados in vivo, o tratamento com sobredose de APAP resultou em extensas áreas de necrose no fígado, infiltração macissa de neutrófilos e grandes áreas não perfundidas, bem como o desencadeamento da inflamação sistêmica. No fígado,estes efeitos foram significativamente revertidos após o metabolismo de ATP por uma ATPaseou pelo bloqueio de receptores purinérgicos, mas nenhum dos tratamentos impediu a inflamação pulmonar, o que sugere pensar que a sinalização purinérgica contribui de forma parácrina no fígado. Corroborando os nossos resultados, experimentos realizados in vitrodemonstraram que o tratamento com APAP induz perda da viabilidade celular e de formaquantitativa o PCR em tempo real mostrou que a incubação de células HepG2 com APAP aumentou o nível de expressão de vários receptores purinérgicos, o que pode explicara hiperesponsividade ao ATP extracelular. Este fenótipo foi confirmado através de experimentos realizados em seres humanos usando biopsias de fígado de pacientes diagnosticados com insuficiência hepática fulminante. Nossos dados nos direcionam a pensar que sob condições patológicas, o ATP pode atuar não só como um ativador do sistema imune, mas também atua de maneira parácrina e autócrina como um DAMP citotóxico, principalmente por desrregular a homeostase intracelular de cálcio.