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Luiz Cláudio de Almeida Barbosalattes.cnpq.br/0234920940703210Denilson Ferreira de OliveiraRóbson Ricardo TeixeiraRosemeire Brondi AlvesAmanda Silva de Mirandalattes.cnpq.br/9617231356785472Isabel Alejandra Valero Antolínez2022-02-11T16:50:11Z2022-02-11T16:50:11Z2020-08-24http://hdl.handle.net/1843/39364Heterocycles are compounds with at least one heteroatom in their ring structure. These types of scaffolds are present in both natural and synthetic compounds. In many natural products, this core is responsible for the biological activity of the compound. The present work shows the synthesis and biological potential of two different types of heterocycles tetraoxanes and γ−alkylidenebutenolides. n chapter 1, is reported the synthesis and phytotoxic activity of a new tetraoxane derived from a commercial product. Tetraoxanes are compounds with a six-atom ring, that has oxygen at the 1, 2, 4, and 5 positions. These compounds studied due to its antimalarial activity own this potential to the peroxide bonds present in their structure. Since the herbicide potential of tetraoxanes has been recently reported, this work aimed to design a new tetraoxane derived from the commercial compound 2-(naphthalene-1-yl)acetic acid (NAA. The new compound, named 3-(naphthalene-1-ylmethyl)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecane (37), was synthesized in gram scale with reliable methodologies in 23% yield. Greenhouse bioassays showed that this compound inhibited the growth of I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea, and S. americanum, all of them common weeds present in major crop cultures. Also, compound (37) caused chlorosis, necrosis, and leaf epinasty in the target species C. sativa. Such results suggest that this tetraoxane might act as ROS (Reactive oxygen species) stimulating compound and auxinic herbicides at the same time. Also, the degradation studies of compound 37 in the sand are presented. One of the hypotheses that emerged during the synthetic planning of tetraoxane 37, was that the compound may degrade into its synthetic precursor NAA. Therefore, this work aimed to evaluate the degradation of tetraoxane in the sand under laboratory conditions. The experiment was carried out for 22 days and samples of sand were analyzed via high-pressure liquid chromatography (HPLC). The experiments revealed that, indeed, this compound degraded into its synthetic precursor: the commercial auxin NAA. In chapter 2, the synthesis and antileishmanial activity of 12 tetraoxanes were studied. The synthesis of these compounds started with the obtention of different gem-dihydroperoxides. This was accomplished by reacting several aldehydes and ketones with hydrogen peroxide in presence of SnCl2 (20 mol%) at room temperature. The desired intermediates were obtained in yields comprehended between 77 and 90%. Further reaction of these compounds with different aldehydes and ketone using H2SO4 as catalyst delivered the desired tetraoxanes in moderate yields (11-50%), using common methodologies reported in the literature. Concerning the antileishmanial activity, five tetraoxanes (12b, 12c, 12g, and 12h) were more active than the reference potassium antimonyl tartrate trihydrate. Moreover, the cytotoxicity of all compounds was evaluated against canine macrophages (DH82), human hepatoma (HepG2), and monkey renal cells (BGM). The results showed that all tetraoxanes were less cytotoxicity and more selective to the parasite. The compound 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecane (12b) was the most active tetraoxane and presented an IC50= 0.64 µM against L. amazonesis. Therefore, these results point out the tetraoxane scaffold as an excellent option to develop new compounds to treat leishmaniasis. Finally, in chapter 3, the syntheses of Pulchellalactam and related butenolides as anti quorum sensing (QS) agents are reported. This natural product was isolated from the fungus C. pulchella in 1995. The proposed synthetic route uses the tandem Sonogashira cross-coupling lactonization as a key step. As a result, the natural product was synthesized in two steps starting from (Z)-iodobut-2-enoic acid, stereoselectively, with 64% of overall yield. On the other hand, it is widely established that the Sonogashira cross-coupling lactonization allows the stereoselective synthesis of (Z)-γ−alkylidenebutenolides. These types of compounds might have potential as quorum sensing agents due to their structural similarity with brominated furanones that have this type of activity. In doing so, 12 (Z)-γ−alkylidenebutenolides were synthesized using the cross-coupling reaction in yields between 23% and 69%. All compounds were tested as quorum sensing agents. Although Pulchellalactam was not active, several butenolides were able to interfere in the QS communication via AI-1 and AI-2 path. This type of communication is key for bacteria biofilm growth, and consequently, compounds able to interfere in it can be useful in the development of new treatments for chronic infections.Compostos heterocíclicos são substâncias com ao menos um heteroátomo na estrutura do anel. Esse tipo de unidade está presente em grande variedade de compostos naturais e sintéticos. Em muitos produtos naturais esse núcleo é responsável pela atividade biológica do composto. Visando contribuir no estudo deste tipo de moléculas, o presente trabalho tem por finalidade a síntese e avaliação do potencial biológico de dois tipos de heterociclos: 1,2,4,5-tetraoxanos e -alquildienelactonas. No capítulo 1 é relatada a síntese e atividade fitotóxica de um novo tetraoxano derivado de um produto comercial. Os tetraoxanos são compostos com um anel de seis átomos, que possuem átomos de oxigênio nas posições 1, 2, 4 e 5. Esses compostos têm sido amplamente estudados devido à potente atividade antimalárica. Está amplamente estabelecido que esse potencial é relacionado à função peróxida presentes em sua estrutura. Recentemente, nosso grupo de pesquisa relatou o potencial herbicida de diversos tetraoxanos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi projetar um novo tetraoxano derivado do composto comercial ácido 2-(naftalen-1-il)acético (NAA). O novo composto, denominado 3-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecano (37), foi sintetizado em escala de grama com metodologias confiáveis com 23% de rendimento. Ensaios em casa de vegetação mostraram que este composto inibia o crescimento de I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea e S. americanum, todos elas plantas daninhas comumente encontradas em culturas de grande importância comercial. Além disso, observou-se que o novo composto (37) foi capaz de causar clorose, necrose e epinastía foliar na espécie alvo C. sativa. Tais resultados sugerem que esse tetraoxano pode atuar como composto estimulador de ROS (Espécies que reagem ao oxigênio) e herbicida auxínico ao mesmo tempo. Por outro lado, foram realizados estudos de degradação deste composto. Uma das hipóteses que surgiram quando o planejamento sintético do tetraoxano foi realizado, foi a possível decomposição do produto no seu precursor sintético NAA. Portanto, este trabalho também teve como objetivo avaliar a degradação do tetraoxano na areia em condições de laboratório. O experimento foi realizado durante 22 dias, durante os quais os extratos de amostras de areia foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Esses estudos revelaram que, de fato, este composto é degradado em seu precursor sintético, a auxina comercial NAA. No capítulo 2, foi estudada a síntese e o potencial antileishmania de 12 tetraoxanos. A síntese desses compostos começou com a obtenção de diferentes gem-hidroperóxidos. Isso foi realizado reagindo vários aldeídos e cetonas com peróxido de hidrogênio na presença de SnCl2 (20 mol%) à temperatura ambiente. Os intermediários desejados foram obtidos com rendimentos compreendidos entre 77 e 90%. Estes compostos reagiram com diferentes aldeídos e cetona usando H2SO4 (50 mol%) como catalisador. Como resultado, os tetraoxanos desejados foram obtidos com rendimentos moderados (11-50%), usando metodologias comuns relatadas na literatura. No que diz respeito à atividade antileshmania, cinco tetraoxanos (12b, 12c, 12g, 12g e 12h) foram mais ativos que areferência. Além disso, a citotoxicidade de todos os compostos foi avaliada contra macrófagos caninos (DH82), hepatoma humano (HepG2) e células renais de macaco (BGM). Os resultados mostraram que todos os tetraoxanos foram menos citotóxicos e mais seletivos ao parasita. O composto 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecano (12b) foi o tetraoxano mais ativo e apresentou IC50 = 0,64 µmol/L contra Leishmania amazonesis. Portanto, esses resultados apontam tetraoxanos comoexcelentesopções para o desenvolvimento de novos compostos para o tratamento da leishmaniose. Finalmente, no capítulo 3, é relatada a síntese da pulchellalactama e butenolídeos com potencial inibitório de comunicação via quorum sensing (QS). Este produto natural foi isolado do fungo Corollospora pulchella, em 1995. A rota sintética proposta utiliza a reação em cascata de acoplamento cruzado Sonogashira e lactonização como etapa principal. Como resultado, o produto natural foi sintetizado em duas etapas a partir do ácido Z-iodobut-2-enóico estereoseletivamente com 64% do rendimento global. Por outro lado, é amplamente estabelecido que a lactonização por acoplamento cruzado de Sonogashira permite a síntese estereosseletiva de (Z)-alquildienbutenolídeos. Esse tipo de composto pode ter potencial como inhibidor de comunicação QS devido à sua similaridade estrutural com furanonas bromadas que possuem esse tipo de atividade. Portanto, foram sintetizados 12 (Z)-γ−alquildienbutenolídeos usando a reação de acoplamento cruzado com rendimentos entre 23% e 69%. Todos os compostos foram testados como agentes de inibidores de QS. Embora a pulchellalactama não tenha sido ativa, vários butenolídeos foram capazes de interferir na comunicação QS via mecanismos AI-1 e AI-2. Esse tipo de comunicação é essencial para o crescimento do biofilme de bactérias, compostos capazes de interferir nele, podem ser úteis no desenvolvimento de novos tratamentos para infecções crônicas.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorengUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFMGBrasilICEX - INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATASQuímica orgânicaCompostos heterocíclicosPlantasEfeito dos herbicidasCromatografia líquida de alta eficiênciaLeishmanioseAgentes antiinfecciososAgentes antibacterianos1,2,4,5-tetraoxanesButenolidesPhytotoxic activityLeshmanicide activityAntibiofilm activityTetraoxanosButenolideosAtividade herbicidaInibidores de Quorum SensingSynthesis and biological potential of 1,2,4,5-teraoxanes and gamma-alkylidene-butenolides.Síntese e potencial biológico de 1,2,4,5-tetraoxanos e gamma-alquildiene-butenolideosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINAL03-2020_Isabel_Valero-Tese-DS-VF.pdf03-2020_Isabel_Valero-Tese-DS-VF.pdfapplication/pdf4437555https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/39364/1/03-2020_Isabel_Valero-Tese-DS-VF.pdf5cf2d51c65fb0009d23891c75b421672MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/39364/2/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD521843/393642022-02-11 13:50:12.401oai:repositorio.ufmg.br:1843/39364TElDRU7Dh0EgREUgRElTVFJJQlVJw4fDg08gTsODTy1FWENMVVNJVkEgRE8gUkVQT1NJVMOTUklPIElOU1RJVFVDSU9OQUwgREEgVUZNRwoKQ29tIGEgYXByZXNlbnRhw6fDo28gZGVzdGEgbGljZW7Dp2EsIHZvY8OqIChvIGF1dG9yIChlcykgb3UgbyB0aXR1bGFyIGRvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBhdXRvcikgY29uY2VkZSBhbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIChSSS1VRk1HKSBvIGRpcmVpdG8gbsOjbyBleGNsdXNpdm8gZSBpcnJldm9nw6F2ZWwgZGUgcmVwcm9kdXppciBlL291IGRpc3RyaWJ1aXIgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIChpbmNsdWluZG8gbyByZXN1bW8pIHBvciB0b2RvIG8gbXVuZG8gbm8gZm9ybWF0byBpbXByZXNzbyBlIGVsZXRyw7RuaWNvIGUgZW0gcXVhbHF1ZXIgbWVpbywgaW5jbHVpbmRvIG9zIGZvcm1hdG9zIMOhdWRpbyBvdSB2w61kZW8uCgpWb2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBjb25oZWNlIGEgcG9sw610aWNhIGRlIGNvcHlyaWdodCBkYSBlZGl0b3JhIGRvIHNldSBkb2N1bWVudG8gZSBxdWUgY29uaGVjZSBlIGFjZWl0YSBhcyBEaXJldHJpemVzIGRvIFJJLVVGTUcuCgpWb2PDqiBjb25jb3JkYSBxdWUgbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIHBvZGUsIHNlbSBhbHRlcmFyIG8gY29udGXDumRvLCB0cmFuc3BvciBhIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBxdWFscXVlciBtZWlvIG91IGZvcm1hdG8gcGFyYSBmaW5zIGRlIHByZXNlcnZhw6fDo28uCgpWb2PDqiB0YW1iw6ltIGNvbmNvcmRhIHF1ZSBvIFJlcG9zaXTDs3JpbyBJbnN0aXR1Y2lvbmFsIGRhIFVGTUcgcG9kZSBtYW50ZXIgbWFpcyBkZSB1bWEgY8OzcGlhIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBmaW5zIGRlIHNlZ3VyYW7Dp2EsIGJhY2stdXAgZSBwcmVzZXJ2YcOnw6NvLgoKVm9jw6ogZGVjbGFyYSBxdWUgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIMOpIG9yaWdpbmFsIGUgcXVlIHZvY8OqIHRlbSBvIHBvZGVyIGRlIGNvbmNlZGVyIG9zIGRpcmVpdG9zIGNvbnRpZG9zIG5lc3RhIGxpY2Vuw6dhLiBWb2PDqiB0YW1iw6ltIGRlY2xhcmEgcXVlIG8gZGVww7NzaXRvIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gbsOjbywgcXVlIHNlamEgZGUgc2V1IGNvbmhlY2ltZW50bywgaW5mcmluZ2UgZGlyZWl0b3MgYXV0b3JhaXMgZGUgbmluZ3XDqW0uCgpDYXNvIGEgc3VhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBjb250ZW5oYSBtYXRlcmlhbCBxdWUgdm9jw6ogbsOjbyBwb3NzdWkgYSB0aXR1bGFyaWRhZGUgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzLCB2b2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBvYnRldmUgYSBwZXJtaXNzw6NvIGlycmVzdHJpdGEgZG8gZGV0ZW50b3IgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzIHBhcmEgY29uY2VkZXIgYW8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBvcyBkaXJlaXRvcyBhcHJlc2VudGFkb3MgbmVzdGEgbGljZW7Dp2EsIGUgcXVlIGVzc2UgbWF0ZXJpYWwgZGUgcHJvcHJpZWRhZGUgZGUgdGVyY2Vpcm9zIGVzdMOhIGNsYXJhbWVudGUgaWRlbnRpZmljYWRvIGUgcmVjb25oZWNpZG8gbm8gdGV4dG8gb3Ugbm8gY29udGXDumRvIGRhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBvcmEgZGVwb3NpdGFkYS4KCkNBU08gQSBQVUJMSUNBw4fDg08gT1JBIERFUE9TSVRBREEgVEVOSEEgU0lETyBSRVNVTFRBRE8gREUgVU0gUEFUUk9Dw41OSU8gT1UgQVBPSU8gREUgVU1BIEFHw4pOQ0lBIERFIEZPTUVOVE8gT1UgT1VUUk8gT1JHQU5JU01PLCBWT0PDiiBERUNMQVJBIFFVRSBSRVNQRUlUT1UgVE9ET1MgRSBRVUFJU1FVRVIgRElSRUlUT1MgREUgUkVWSVPDg08gQ09NTyBUQU1Cw4lNIEFTIERFTUFJUyBPQlJJR0HDh8OVRVMgRVhJR0lEQVMgUE9SIENPTlRSQVRPIE9VIEFDT1JETy4KCk8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBzZSBjb21wcm9tZXRlIGEgaWRlbnRpZmljYXIgY2xhcmFtZW50ZSBvIHNldSBub21lKHMpIG91IG8ocykgbm9tZXMocykgZG8ocykgZGV0ZW50b3IoZXMpIGRvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcyBkYSBwdWJsaWNhw6fDo28sIGUgbsOjbyBmYXLDoSBxdWFscXVlciBhbHRlcmHDp8OjbywgYWzDqW0gZGFxdWVsYXMgY29uY2VkaWRhcyBwb3IgZXN0YSBsaWNlbsOnYS4KCg==Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2022-02-11T16:50:12Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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