Avaliação da atividade dos inibidores virais Lopinavir e Pritelivir contra os protozoários Toxoplasma gondii e Trypanosoma cruzi.

• Autor(a) principal: Kenya Mara de Souza Malta
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/51205
• topic: Reposicionamento de fármacos; Antiviral; Toxoplasma gondii; Trypanosoma cruzi; Toxoplasmose; Doença de Chagas; Parasitologia; Reposicionamento de medicamentos; Antivirais; Toxoplasma; Trypanosoma cruzi

Apesar do progresso alcançado no conhecimento básico sobre Trypanosoma cruzi e Toxoplasma gondii, assim como a descoberta de diversos compostos com atividade para estes protozoários, a Doença de Chagas e a Toxoplasmose ainda retratam alta morbidade e em algumas de suas manifestações, alta mortalidade. Pela falta de fármacos que atuem na fase crônica destas doenças, como também pelos elevados efeitos adversos causados pelos tratamentos atuais. A falta de interesse da indústria farmacêutica em desenvolver tratamentos para as doenças tropicais se deve principalmente porque não oferecem retornos financeiros suficientes. O reposicionamento de fármacos é uma estratégia onde drogas desenvolvidas e em uso para determinada doença podem ser re­avaliadas para a utilização em outra indicação, reduzindo assim o tempo e custo de pesquisas e com segurança já conhecida. Sendo assim, este trabalho avaliou a atividade de dois antivirais, Lopinavir e Pritelivir, contra taquizoítos das cepas RH, TgCTBr8 e TgCTBR5 de Toxoplasma gondii e Cepa Y de Trypanosoma cruzi. Para tanto, foi analisada in vitro a capacidade dos antivirais de interromper a proliferação destes parasitos, e além disso, para T. gondii, foi avaliada a capacidade de inibição da invasão com taquizoítos pré­tratados, a atividade proliferativa da combinação sulfadiazina (SDZ) e pirimetamina (PYR) em associação ou não com Lopinavir e análise do potencial cistogênico causado pelo tratamento. Para a análise in vivo foram avaliados para T. gondii a eficácia do tratamento em modelos de infecção aguda e crônica. Lopinavir foi capaz de inibir 78% da proliferação das cepas TgCTBr8 e TgCTBr5 com 7 e 15 μM respectivamente, e também foi capaz de inibir em 56% a invasão de taquizoítos com 7 μM na cepa TgCTBr8 e 35% com 15 μM na cepa TgCTBr5. Em relação ao tratamento padrão da toxoplasmose (SDZ+PYR), a cepa TgCTBr5 se demonstrou mais suscetível que a cepa TgCTBr8, enquanto que a associação deste tratamento com Lopinavir apresentou antagonismo, aumentando a proliferação da cepa TgCTBr5. O ensaio de cistogênese demonstrou que a cepa TgCTBr8 tem maior capacidade cistogênica espontânea ou induzida pelo Lopinavir. Já nos ensaios in vivo de fase aguda, o tratamento combinado do antiviral e os antifolatos, não afetou a sobrevivência dos animais, mas foi capaz de reduzir a carga de cistos cerebrais, se comparado ao grupo tratado apenas com os antifolatos. Já o tratamento isolado com Lopinavir em ensaio crônico da doença demonstrou uma moderada diminuição de cistos cerebrais. E em relação ao Pritelivir, uma redução na proliferação de T. gondii e de T. cruzi de 77% e 80%, respectivamente, foi obtida com a utilização de 60 μg/mL nos tratamentos por 48 horas. Foram obtidos IC50 nos valores de 14,7 e 34,85 μg/mL em 24 horas de tratamento e 37,3 e 22,40 μg/mL em 48 horas de tratamento para T. gondii e T. cruzi, respectivamente. Nossos resultados mostram que os antivirais aqui estudados podem ser alternativas promissoras ao desenvolvimento de novas terapias para a Toxoplasmose e da Doença de Chagas.