O papel das proteínas ligadoras de guanilato (GBP) na ativação de caspase-11 e gasdermina-D (GSDMD) no controle da infecção causada pela bactéria Brucella abortus

• Autor(a) principal: Daiane Maria Cerqueira
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/34935
• topic: Bioquímica; Imunologia; Proteínas ativadoras de guanilato ciclase; Brucella abortus; Piroptose; Receptores toll-like; Proteínas NLR

Brucella abortus é uma bactéria Gram-negativa que causa uma doença conhecida como brucelose. A resposta imune inata contra essa bactéria envolve a ativação de receptores do tipo Toll (TLRs – do inglês “Toll like receptors”) e do tipo NOD (NLRs – do inglês “NOD like receptors”). Nesse trabalho demonstramos que B. abortus desencadeia a ativação do inflamassoma não-canônico dependente de caspase-11 e gasdermina-D (GSDMD). Além disso, identificamos que o LPS de B. abortus atua como o padrão molecular associado a patógenos (PAMP – do inglês “Pathogen-associated molecular pattern”) responsável pela ativação de caspase-11. Observamos que B. abortus é capaz de desencadear a formação de poros e a morte celular pelo processo de piroptose, e este processo é dependente de caspase-11 e GSDMD. Camundongos deficientes em caspase-11 ou GSDMD foram mais suscetíveis à infecção por B. abortus em comparação com os deficientes em caspase-1 ou selvagens. Além disso, observamos que as proteínas ligadoras de guanilato (GBPs – do inglês “Guanylate-binding proteins”) participam do reconhecimento do LPS por caspase-11, contribuindo para a ativação do inflamassoma não-canônico. A partir do silenciamento por siRNA dos GBPs, determinamos que os GBPs 4 e 5 são os mais importantes para o reconhecimento do LPS de B. abortus por caspase-11. Além disso, observamos redução no influxo de neutrófilos, células dendríticas e macrófagos nos baços de animais Casp11-/- e Gsdmd-/- em comparação com camundongos selvagens, sugerindo que caspase-11 e GSDMD estão envolvidas no recrutamento e ativação de células imunes inatas durante a infecção por B. abortus. Por fim, a depleção de neutrófilos em camundongos selvagens levou a uma maior suscetibilidade à infecção por B. abortus. Coletivamente, estes dados sugerem que a piroptose dependente de caspase-11/GSDMD desencadeada por B. abortus é importante para a restrição da infecção in vivo e contribui para o recrutamento e ativação de células imunes.