Complexos de rênio(I) e cobalto(III) como candidatos a metalofármacos antitumorais

• Autor(a) principal: Camila Vargas Garcia
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-ALSQ3U
• topic: metalofármacos; hipóxia; Bases de Schiff; atividade citotóxica; Cobalto; Rênio; Complexos metálicos de transição; Schiff, Bases de; Compostos organometalicos; Agentes antineoplásicos; Quimica inorganica; Fármacos

O presente estudo consistiu na investigação de complexos de rênio(I) e cobalto(III) com bases de Schiff com atividade antiproliferativa visando o desenvolvimento de novos candidatos a metalofarraacos antitumorais. Complexos de rénio(I) têm sido pouco investigados quanto às suas aplicações como agentes citotóxicos. No presente trabalho foram obtidos os complexos [ReCI(C0)3(H2AcPh)] (1). [ReCl(C0)3(MAcpCIPh)10,5C7H8 (2) e [ReCI(C0)3(I2AcpNO2Ph)]-0,5C7Hs (3) com 2-acetilpiridina-fenilhidrazona (H2AcPh), 2-acetilpiridina-para-clorofenilhidrazona (H2AcpCIPh) e 2-acetilpiridina-para-nitrofenilhidrazona (H2AcpNO2Ph). Os complexos (1-3) apresentaram atividade antiproliferativa frente a células de carcinoma pulmonar humano NCI-H460, sendo que o melhor resultado foi obtido para 3. Além disso. os complexos foram mais ativos do que as hidrazonas livres. Os complexos 1-3 também apresentaram citotoxicidade frente a células não tumorais HUVECs (células endoteliais de veia umbilical humana), sugerindo que poderiam apresentar atividade anti-angiogênica. 2 e 3 induziram apoptose com subsequente ruptura mitocondrial em células NCI-H460 e exibiram alta atividade antioxidante (redução da produção de espécies reativas de oxigênio) de maneira dose-dependente. Os complexos não foram ativos contra diferentes espécies de fungos do género Candida e contra bactérias Gram-positivas e Grani-negativas. Estes resultados se mostram promissores do ponto de vista do desenvolvimento de novos metalofárraacos antitumorais, tornando relevante a investigação de complexos análogos de 1863SsRe como potenciais metaloradiofármacos. Complexos de cobalto(Ill) com ligantes antineoplásicos têm sido utilizados como pró-drogas biorredutiveis para serem seletivamente ativadas em regiões de hipóxia. Sendo assim, foram obtidos os complexos [Co(2AcPh)2]C1.2H20 (4), [Co(2AcpCIP12)2]C1.3,5H20 (5) e [Co(2AcpNO2Ph)2]C1-2,5H20 (6) com H2AcPh, H2AcpCIPh e H2AcpNO2Ph, assim como [Co(2Ac4Ph)2]C1-CH3OH-0,5H20 (7), [Co(2Ac4pC1Ph)2]C1-1,5H20 (8), [C0(2Ao4oCIPh)2]C1-3,5H20 (9), [Co(2Ac4pNO2Ph)2]C1.3H20 (10) e [Co(2Ac4oNC2Ph)2]C1-3H20 (11), com 2-acetilpiridina-N(4)-feniltiossemicarbazona (H2Ac4Ph), 2-acetilpiridina-N(4)-para-clorofeniltiossemicarbazona (H2Ac4pC1Ph). 2-acetilpiridina-N(4)-orto-clorofeniltiossemicarbazona (H2Ac4oCIPh), 2-acetilpiridina-N(4)- para-nitrofeniltiosserakarbazona (H2Ac4pNO2Ph) e 2-acetilpiridina-N(4)-orto-nitrofeniltiossemicarbazona (H2Ac4oNO2Ph). Estudos eletroquímicos mostraram que os complexos de cobalto(BI) com hidrazonas (4-6) possuem potenciais de redução mais favoráveis do que complexos análogos com tiossemicarbazonas (7-11). Os valores de potencial de meia-onda (E.) obtidos para os complexos (4-6) encontram-se na faixa de redutores celulares. Além disso, observou-se que o processo de redução Com/Con ocorre cria mecanismo quasi-reversível. Estudos de redução, acompanhados por espectroscopia eletrônica e espectrometria de massas, mostraram que o complexo (4) seria reduzido na presença de 3 equivalentes molares de ditionito de sódio (Na2S204) com subsequente liberação do ligante H2AcPh. Por outro lado, a redução do complexo análogo com tiossemicarbazona (7) não foi observada na presença de 3 ou 10 equivalentes molares de Na2S204 em um período de 24 horas. Considerando-se que nos complexos de cobalto(111) há dois ligantes por átomo de cobalto, verificou-se que, de modo geral, as hidrazonas e tiossemicarbazonas se mostraram mais ativas do que seus complexos frente a células leucêmicas (FIL60. Jurkat e THP-1) e de tumores sólidos (MCF-7, MDA-MB-231 e HCT-116). Os melhores resultados foram observados para os complexos (7) e (8), que se mostraram consideravelmente menos ativos do que os ligantes H2Ac4Ph e H2Ac4pC1Ph frente a células de tumores sólidos. Além disso, esses compostos apresentaram baixa citotoxicidade frente a células não tumorais Vero (rim de macaco verde). No entanto, não foi observada diferença na atividade dos complexos (4-5 e 7-8) quando testados frente células MCF-7 cultivadas nos modelos monocamada (2D) e tridimensional soft-agar (3D). Apesar de os complexos (4-5) não apresentarem seletividade frente células MCF-7 cultivadas no modelo 3D, as propriedades citotóxicas e o comportamento eletroquimico dos complexos de cobalto(111) com hidrazonas os tornam potencialmente adequados para serem utilizados como pró-drogas biorredutiveis. Dessa forma, a investigação citotóxica desses compostos frente a diferentes linhagens celulares de tumores sólidos e em câmera de hipóxia se torna uma estratégia interessante. Considerando-se a relevância de se conhecer outras bioatividades de potenciais candidatos a fármacos antineoplásicos, foi realizado um estudo do efeito antimicrobiano dos complexos de cobalto(M). De modo geral, os complexos com tiossemicarbazonas mostraram-se mais ativos do que os complexos com hidrazonas frente a bactérias Grani-positivas. Os complexos de hidrazonas mostraram ação antifúngica frente a fungos do gênero Condida. Tanto os complexos de rênio(I) quanto os de cobalto(BI) mostraram-se capazes de suprimir a fluorescência exibida pela albumina sérica humana (ASH) através da formação de um complexo na proporção 1:1 (complexo metálico ¿ ASH). As interaçôes ocorrem por meio de um mecanismo estático, sugerindo que os complexos poderiam ser transportados por essa proteína que possui diversas fiações fisiológicas no organismo. Desse modo, a coordenação de rênio(1) e cobalto(111) a ligantes citotóxicos da classe das bases de Schiff, tais como hidrazonas e tiossemicarbazonas, revelaram-se estratégias interessantes para o planejamento de novos candidatos a metalofármacos antitumorais. O presente trabalho constitui importante contribuição à Quimica Medicinal Inorgânica.