Síntese e atividade biológica de butenolídeos naturais e análogos

• Autor(a) principal: Thaís Altoé Moreira
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-BEKJPP
• topic: antibiofilme bacteriano; cadiolídeos; rubrolídeos; PEEK; Butenolídeos; Síntese orgânica; Química orgânica; Lactonas; Biofilme; Polímeros na medicina; Produtos naturais

Os butenolídeos, y-lactonas insaturadas, estão presentes na estrutura de um grande número de produtos naturais, tais como nostoclídeos, rubrolídeos, fimbrolídeos e cadiolídeos. Esses compostos são oriundos, principalmente, de metabólitos marinhos e apresentam uma vasta variedade de atividades biológicas como fungicida, antibacteriana, antibiofilme, anti-inflamatória, citotóxica e reguladora de germinação de sementes. Na literatura, encontram-se vários estudos de síntese total, síntese de análogos e atividade biológica dos butenolídeos. Visando contribuir com o estudo dessa classe de compostos, o foco deste trabalho consiste na síntese de diferentes tipos de butenolídeos naturais e análogos, além da análise de suas atividades biológicas. O Capítulo 1 teve como objetivo realizar uma síntese breve e eficiente dos rubrolídeos R e S, uma vez que, os mesmos foram descobertos recentemente e apresentaram boa atividade antioxidante e antiviral contra o vírus da gripe H1N1 (Influenza A), respectivamente. Este trabalho foi dividido em duas partes: uma para obtenção do rubrolídeo S e outra para obtenção de ambos os rubrolídeos. As principais etapas sintéticas são: bromação do tipo Vilsmeier, condensação aldólica, reação de acoplamento cruzado de Suzuki, seguida de desproteção e ciclização (utilizada apenas na segunda parte). O uso dessas metodologias permitiu, na primeira parte, a síntese do rubrolídeo S em duas e três etapas, com, respectivamente, 52% e 64% de rendimento global a partir da 4-bromofuran- 2(5H)-ona. E, na segunda parte, a síntese dos rubrolídeos R e S em três etapas (44% de rendimento global) e quatro etapas (41% de rendimento global) etapas, respectivamente, também a partir da 4-bromofuran-2(5H)-ona. Um importante resultado obtido corresponde à conversão do rubrolídeo R no S por meio de uma ciclização. No Capítulo 2 foi realizada a síntese de 18 análogos aos cadiolídeos, sendo que 16 desses compostos são inéditos. Esses análogos foram obtidos a partir de alquinos terminais e cloretos de ácido em três (cadiolídeos metoxilados) ou quatro (cadiolídeos hidroxilados) etapas e apresentaram bons rendimentos globais que variaram de 11% a 47%. Inicialmente,vi os alquinos terminais reagiram com os cloretos de ácido via acoplamento de Sonogashira, formando diferentes cetoalquinos. Estes foram submetidos a reação de Diels-Alder/retroDiels-Alder (DA/RDA), seguido de hidrólise, para obtenção de diversas lactonas. As lactonas reagiram com diferentes aldeídos aromáticos formando 13 análogos aos cadiolídeos metoxilados. Finalmente, as hidroxilas dos análogos metoxilados foram desprotegidas e 5 análogos hidroxilados foram obtidos. A etapa-chave envolve a reação de DA/RDA, uma vez que, gerou produtos regiosseletivos com rendimentos de 36% a 79%. Todos os análogos estão sendo avaliados quanto às suas atividades antibacteriana e antibiofilme. No Capítulo 3 foram sintetizadas 11 lactonas e 4 lactamas, que foram avaliadas quanto as suas atividades antibiótica e inibidora da formação de biofilme bacteriano. Na rota sintética utilizada, destacam-se as reações de acoplamento de Suzuki, alquilidenação e lactamização. Como a síntese desses butenolídeos foi publicada anteriormente, este capítulo teve maior enfoque em suas atividades biológicas, que foram divididas em dois tipos de ensaios. No primeiro ensaio, treze compostos foram analisados e oito inibiram a formação de biofilmes de S. mutans, sem mostrar interferência significativa na viabilidade bacteriana. Além disso, os mais ativos revelaram uma taxa de inibição de 65%. No segundo ensaio, duas lactonas foram incorporadas em sPEEK (poli-éter-éter-cetona sulfonado), um polímero utilizado em implantes dentários, e suas atividades antibacteriana e antibiofilme foram analisadas. O crescimento planctônico de S. mutans em torno dos agentes sPEEK/antibiofilme não foi afetado, mas a atividade antibiofilme aumentou significativamente. Ainda foi analisada a atividade citotóxica e esta mostrou que sPEEK/agentes antibiofilmes não apresentaram citotoxicidade, além da estrutura sPEEK/15a-b estimular a atividade metabólica e a proliferação de fibroblastos.