Fármacos estabilizadores do humor regulam a expressão do sensor neuronal de cálcio 1 (NCS-1)

• Autor(a) principal: Luiz Alexandre Viana Magno
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-96LGMM
• topic: Transtorno afetivo; Lítio; D2R; Fármacos estabilizadores do humor; Expressão gênica; Sensor neuronal de cálcio 1; Arr2; Animais geneticamente modificados; Gsk3; Mania; Valproato; bipolar; AMPH; Erk; Humor (Psicologia); Lítio; Transtornos do humor/quimioterapia; Psicotrópicos; Ácido valpróico; Transtorno bipolar; Expressão gênica; Animais geneticamente modificados

Os fármacos estabilizadores do humor (FEHs) são uma classe de medicamentos empregados na terapia do transtorno afetivo bipolar (TAB) cujo mecanismo de ação responsável pelas suas ações terapêuticas ainda não é bem esclarecido. Neste estudo, nósinvestigamos pela primeira vez o efeito dos FEHs lítio (Li), valproato (VPA), lamotrigina (LTG) e carbamazepina (CBZ) sobre a regulação da expressão do sensor neuronal de cálcio tipo 1 (Ncs-1), uma proteína multifuncional desregulada em transtornos psiquiátricos e associada com a sobrevivência e a sinalização dopaminérgica. Além disso, o impacto biológico e farmacológico da deleção genética in vivo do Ncs-1 também foi investigado em camundongos e Caenorhabditis elegans. Através de diferentes modelos experimentais e regimes de tratamento farmacológico in vitro e in vivo, os resultados do estudo mostraram que a expressão do Ncs-1 é induzida por Li e VPA em células PC12 e córtex frontal de camundongos após tratamento crônico. Interessantemente, este efeito foi abolido em animais nocautes de Arr2 (beta arrestina 2) e D2R (receptor de dopamina tipo 2). A inibição das vias de sinalização de Gsk3 e Erk, as quais são alvos em comum de Li e VPA, mas não a inibição de histonas deacetilases, induziu a expressão o gene NCS-1 in vitro e in vivo, enquanto que a superexpressão de Gsk3reduziu drasticamente os níveis de RNAm deste gene. O efeito mediado pela inibição de Gsk3 ou Erk sobre o gene NCS-1 mostrou-se fundamental para a elevação dos níveis intracelulares de Ncs-1 pois a inibição da tradução impediu tal aumento observado. Com a finalidade de compreender como a expressão do gene NCS-1 é regulada, sequências candidatas a promotor foram clonadas em um sistema de gene repórter, porém, nenhuma atividade significante dessas sequências foi detectada em células transfectadas. Além disso, os diferentes modelos experimentais empregados pelo estudo mostraram que animais nocautes de Ncs-1 são caracterizados por alterações no estresse oxidativo e metabolismo energético cerebral, memória e perda de resposta hiperlocomotora induzida por anfetamina. Um modelo experimental de mania aguda induzida por anfetamina que foi caracterizado por níveis reduzidos de Ncs-1 especificamente no córtex frontal, foi tratado com VPA e obteve normalização dos níveis de Ncs-1. Até o momento, poucos alvos moleculares em comum relacionados com a ação farmacológica dos FEHs foram identificados. Desta forma, as evidências apresentadas por este estudo apontam a proteína multifuncional Ncs-1 como o mais novo alvo celular em comum regulado por Li, VPA, Gsk3 e Erk. Estes resultados inéditos, além de prover novos conhecimentos neurobiológicos, abrem uma janela de oportunidades para novas explorações que investiguem o papel celular do Ncs-1 através da inibição de Gsk3 e Erk na mediação dos efeitos terapêuticos e/ou adversos do tratamento com fármacos estabilizadores do humor.