Participação da quimiocina CCL3 e seus receptores CCR1 e CCR5 e do receptor atípico ACKR2 na carcinogênese bucal

• Autor(a) principal: Janine Mayra da Silva
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/65653
• topic: Quimiocinas; CCL3; CCR1; CCR5; ACKR2; CCEB; Fisiologia e Biofísica; Quimiocinas; Receptores CCR1; Quimiocina CCL3; Receptores CCR5

Quimiocinas e receptores de quimiocinas têm assumido relevância no contexto da carcinogênese devido ao seu potencial de ativação de vias “pró-tumorigênicas”. A expressão da quimiocina CCL3 e seus receptores (CCR1 e CCR5) foi demonstrada no carcinoma de células escamosas de boca (CCEB), contudo, suas funções ainda não foram definidas. Neste estudo, as funções do eixo CCL3/CCR1/CCR5 na carcinogênese oral quimicamente induzida foram avaliadas em camundongos geneticamente deficientes dessas moléculas. Avaliou-se também a participação do receptor atípico de quimiocinas ACKR2 – um “sequestrador” de quimiocinas CC que atuaria reduzindo a disponibilidade de CCL3 e outras quimiocinas no sítio tumoral. Foram também realizados experimentos in vitro utilizando linhagens de CCEB para analisar possíveis efeitos diretos de CCL3 nestas células. Os resultados mostraram que lesões de CCEB quimicamente induzidas exibiram expressão aumentada de CCL3. Camundongos deficientes para CCL3 (CCL3-/-) e CCR5 (CCR5-/-) tratados com o carcinógeno químico 4-Nitroquinolina-1-óxido (4NQO) apresentaram reduzida formação de tumores linguais comparados aos selvagens (WT) e animais deficientes para CCR1 (CCR1-/-). Consistentemente, a análise microscópica demonstrou atenuada atipia citomorfológica e reduzida proliferação nas lesões de animais CCL3-/- e CCR5-/- tratados. Verificou-se que lesões de animais CCL3-/- exibiram expressão reduzida dos fatores Epidermal growth factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF-1), Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Vascular endothelial growth factor-a (VEGFa) e VEGFb, as citocinas Interleucina-6 (IL-6) e Tumor necrosis factor-α (TNF-α), moléculas de adesão Integrina-4 (ITGA-4) e Vitronectina (VTN) e metaloproteinases de matriz MMP-1a, MMP-2 e MMP-9. In vitro, CCL3 foi capaz de induzir a invasão e liberação de CCL5,IL-6, e MMP-2, MMP-8 e MMP-9 pelas células neoplásicas. O bloqueio de CCL3, utilizando anticorpo anti-CCL3 reduziu a invasão das células neoplásicas. Os animais deficientes do receptor ACKR2 (ACKR2-/-) tratados exibiram similaridade na formação de tumores linguais, e em parâmetros microscópicos quando comparados aos animais selvagens. Além disso, observou-se uma expressão aumentada das quimiocinas CCL3, CCL4, CCL5, CCL12 e dos receptores CCR1, CCR2 e CCR5, além de citocinas pró-inflamatórias, fatores angiogênicos, moléculas de adesão e metaloproteinases de matriz nas lesões de ambos os grupos tratados em comparação aos controles. Entretanto, expressão aumentada de CCL2, IL-6 e IL-17 foi verificada nas lesões linguais dos animais AKCR2-/- em relação ao grupo WT. Coletivamente, os dados sugerem a relevância do eixo CCL3/CCR5 na carcinogênese oral, sendo que CCL3 é capaz de afetar diretamente as células tumorais e o microambiente tumoral. O receptor ACKR2 não modificou o processo da carcinogênese bucal. Estes resultados revelam potenciais efeitos protetores do bloqueio de CCL3 no carcinoma de células escamosas de boca.