Estudo in silico de potenciais alvos proteicos para moléculas citotóxicas em linhagens de células leucêmicas humanas.

• Autor(a) principal: Alessandra Loures Rocha
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/42887
• topic: Leucemia; Triterpenos; Análogos alcaloides de 3-alquilpiridina; Alvo molecular; Target fishing; Acoplamento molecular

As leucemias são neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação de células imaturas do sistema hematopoiético. A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma neoplasia maligna caracterizada pelo acúmulo de mieloblastos na medula óssea e sangue periférico, sendo uma das leucemias mais prevalentes no adulto. A heterogeneidade genômica da doença dificulta o estabelecimento de protocolos de tratamento. Já a Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa rara caracterizada pelo acúmulo de células mieloides e presença do cromossomo Philadelfia (Ph). Os inibidores de tirosina quinase são os principais agentes quimioterápicos disponíveis, porém existem pacientes que não respondem adequadamente ao tratamento. Portanto, a busca por novos compostos com atividade antitumoral é justificada. Neste trabalho foi realizado estudo in silico para a busca dos alvos proteicos de nove compostos com atividade antitumoral conhecida frente às linhagens THP-1 e K562. Três desses compostos são triterpenos (1 ao 3) e seis são análogos alcaloides de 3-alquilpiridina (4, 5, 6, 7, 8 e 9). Foi utilizada a metodologia de target fishing para a busca dos alvos, baseado no princípio da similaridade em que moléculas semelhantes podem se ligar aos mesmos alvos. O banco de dados ChEMBL foi utilizado na busca de moléculas com atividade citotóxica frente às linhagens THP-1 e K562, para em seguida serem comparadas aos compostos de interesse por meio do cálculo do coeficiente de Tanimoto (Tc), que avalia a similaridade entre moléculas. O Tc foi calculado usando os fingerprints MACCS e PubChem. Os compostos com valores de Tc maiores ou igual a 0,75 foram considerados para a pesquisa bibliográfica de alvos já descritos na literatura. Outra estratégia foi o uso de servidores para a predição de alvo molecular. As proteínas 6-fosfofruto-2-quinase/frutose-2,6-bifosfatase 3 (PFKFB3) e nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMT) foram indicadas como possíveis alvos para o composto 7 e a fosfatase 2 indutora da fase M (CDC25B) para os compostos 1 e 3. As estruturas cristalográficas desses potenciais alvos foram obtidas por meio do Protein Data Bank (PDB). Os compostos 7, 1 e 3 foram submetidos a simulações de acoplamento molecular com o programa GOLD. O estudo in silico foi bem-sucedido na busca de alvos moleculares para o composto 7, visto que interações importantes descritas na literatura com o sítio de ligação das proteínas PFKFB3 e NAMPT foram observadas. Por outro lado, os compostos 1 e 3 não se ligaram no sítio de ligação da proteína CDC25B de forma favorável.