Mecanismos de proteção versus doença na resposta do hospedeiro frente à infecção pelo Dengue vírus em camundongos

• Autor(a) principal: Vivian Vasconcelos Costa
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9BPFPE
• topic: Microbiologia; Microbiologia; Resposta imune; Dengue

A resposta imune do hospedeiro frente a infeccao pelo dengue pode exercer tanto efeitos protetores quanto deleterios. Identificar quais mediadores estao associados a cada uma dessas condicoes pode representar uma nova oportunidade terapeutica para o tratamento da FHD/SCD. O objetivo desse trabalho foi estudar alguns mecanismos associados a protecao ou ao desenvolvimento de doenca grave durante a infeccao de camundongos pelo DENV e buscar identificar potenciais alvos terapeuticos que pudessem intervir com curso das manifestacoes mais graves associadas a doenca. Mais especificamente desenvolvemos um novo modelo de infeccao primaria pelo DENV-3 que mimetiza muitos dos aspectos associados a doenca grave vista em humanos. Ainda, validamos este modelo estudando o papel de mediadores conhecidamente associados a protecao do hospedeiro: a via de IL-12/IL-18, IFN- e NOS2 e os IFNs do tipo I. Em seguida, avaliamos o papel deleterio associado a ativacao do receptor B2 de bradicinina durante o curso da infeccao primaria pelo DENV. A ativacao desse receptor acarretou em manifestacao agravada da doenca e aumento da replicacao viral, alteracoes que determinaram uma maior taxa de letalidade dos animais infectados. Demonstramos ainda que a resposta humoral desencadeada frente a infeccao pelo DENV pode exercer um papel dual dependendo do contexto estudado. De fato, nossos dados mostram que celulas B sao essenciais para a protecao do hospedeiro durante a infeccao primaria pelo DENV. Entretanto, no contexto da infeccao secundaria, a transferencia passiva de anticorpos anti-DENV em niveis sub-neutralizantes num contexto que mimetiza asinfeccoes secundarias, levaram a exacerbacao da doenca, via subversao das respostas antivirais inatas do hospedeiro e consequente aumento da replicacao viral. Em acordo com esses achados, a administracao de um pool de anticorpos humanos contendo dosesnao neutralizantes de DENV tambem culminou em maior letalidade e agravamento da doenca apos a infeccao pelo DENV. Finalizando, demonstramos que a administracao de imunoglobulina em altas doses, acarretou em melhora de todos os parametros associados a doenca sem interferir com a replicacao viral em uma maneira dependente da producao de IL-33. Portanto, concluimos que interferir em vias imuno-inflamatorias associadas a doenca podem representar potenciais alvos terapeuticos para o tratamento da FHD/SCD sem que haja prejuizo no controle da infeccao por parte do hospedeiro.