Papel do receptor de hidrocarbonetos aromáticos (AHR) e do metabolismo de triptofano no controle da disbiose e da lesão tecidual associada à mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil

• Autor(a) principal: Rafaela Ribeiro Álvares Batista
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/52591
• topic: Receptor de Hidrocarbonetos Aromáticos (AHR); Metabolismo de triptofano; Disbiose; Mucosite intestinal; 5-fluoruracil; Microbiologia; Hidrocarbonetos aromáticos; Triptofano; Disbiose; Mucosite; Fluoruracila

A mucosite intestinal é um efeito adverso frequente nos pacientes submetidos à quimioterapia, como com o 5-Fluorouracil (5-FU), que pode resultar na interrupção do tratamento. Estudos prévios sugerem a importância dos metabólitos microbianos derivados do aminoácido triptofano (TRP) na atenuação de doenças inflamatórias intestinais (IBD), via ativação do receptor de hidrocarbonetos aromáticos (AHR). No entanto, ainda não há estudos que correlacionem AHR com a proteção contra mucosite intestinal induzida por quimioterápico. Então, nosso objetivo foi avaliar o papel dos metabólitos de TRP e do AHR na resposta à mucosite intestinal induzida por 5-FU. Animais deficientes em AHR (AHR-/-) ou tratados com antagonista desse receptor (α-naftoflavona - α-NF) apresentaram maior susceptibilidade à quimioterapia. A ativação de AHR não mostrou ser dependente do metabolismo do hospedeiro proveniente do TRP, uma vez que animais deficientes em IDO1 (IDO1-/-), enzima que converte TRP em quinurenina (KYN), não apresentaram doença agravada após a quimioterapia. No entanto, o tratamento com ampicilina agravou a doença e promoveu uma disbiose, de maneira semelhante ao documentado nos animais AHR-/- submetidos à quimioterapia. Essas alterações clínicas observadas foram revertidas após a administração de Indol-3-aldeído (Iald), que é um agonista de AHR sintetizado por algumas bactérias ácido-láticas a partir do TRP. Contudo, Iald não interferiu na disbiose observada nos animais tratados com ampicilina. Além disso, não se estabeleceu se Iald influencia na resposta inflamatória, assim como AHR não parece interferir no controle da inflamação intestinal presente nos animais selvagens após administração de 5-FU. Dessa forma, mais análises são requeridas para demonstrar o mecanismo de ativação de AHR por metabólitos microbianos de TRP e suas atividades na regulação da resposta a quimioterápicos. Em conclusão, os resultados do presente trabalho sugerem que bactérias ácido-láticas sensíveis à ampicilina protegem dos efeitos adversos causados pelo quimioterápico, por meio da produção de metabólitos de TRP ligantes de AHR.