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Armando da Silva Cunha JuniorRodrigo Lambert OreficeRodrigo JorgePaulo Eduardo Mayorga BorgesMaria Irene YoshidaAndre Augusto Gomes FaracoGisele Rodrigues da Silva2019-08-14T08:09:13Z2019-08-14T08:09:13Z2009-05-11http://hdl.handle.net/1843/EMCO-7VKJ6DO tratamento de doenças do segmento posterior do olho é limitado pela dificuldade no transporte de doses efetivas de fármacos para o vítreo, retina e coróide. Apesar dos fármacos administrados por via sistêmica atingirem o segmento posterior do olho, as barreiras ocularesnaturais dificultam a absorção, e doses elevadas dos fármacos são requeridas para a manutenção da concentração dos fármacos em níveis terapêuticos eficazes dentro do olho. Injeções intravítreas são capazes de transportar os fármacos para o segmento posterior doolho, mas é uma técnica invasiva, pouco tolerada pelos pacientes e apresenta riscos de infecções oculares e danos aos tecidos. Visando a obtenção de níveis terapêuticos adequados de fármacos no segmento posterior do olho por longos períodos, sistemas de liberação poliméricos implantados diretamente no vítreo estão sendo investigados para o tratamento de várias doenças vítreo-retinianas. Neste trabalho, poliuretanos denominados PUD5 e PUD6, derivados de oli(e-caprolactona) e poli(etileno glicol), foram produzidos baseados emdispersões aquosas destes polímeros, e o acetato de dexametasona foi incorporado àsdispersões aquosas destes poliuretanos. A partir desta incorporação, implantes constituídos depoliuretanos e acetato de dexametasona foram desenvolvidos e explorados como dispositivosintra-oculares de liberação controlada do fármaco, destinados ao tratamento de doençasinflamatórias graves que acometem o segmento posterior do olho. Estes implantes foramcaracterizados por FTIR, XRD e SAXS, e também foram submetidos ao estudo de liberaçãoin vitro do acetato de dexametasona. Adicionalmente, os filmes de poliuretanos puros foram submetidos aos estudos de biodegradação in vitro e biocompatibilidade in vitro e in vivo. As diferentes técnicas de caracterização revelaram que o acetato de dexametasona manteve suaintegridade química após dispersão nas matrizes poliméricas, e que o mesmo conduziu a uma nova morfologia do PUD5, enquanto que alterações significativas não foram detectadas na nanoestrutura do PUD6. Os sistemas poliméricos propiciaram a liberação controlada doacetato de dexametasona por um período prolongado, sem que picos de liberação do fármaco fossem detectados, representando uma vantagem dos sistemas. O processo de biodegradação dos poliuretanos conduziu à perda de massa e à formação de cristalitos, devido à hidrólise dasligações éster da poli(caprolactona) presentes nos segmentos macios destes biomateriais. Os segmentos rígidos, formados pelas ligações uretano, foram preservados durante abiodegradação. Além disso, células ARPE-19 incubadas em meio de cultura contendo os produtos de degradação de PUD5 e PUD6 apresentaram viabilidade, indicando que os 17mesmos não apresentaram efeitos citotóxicos significantes. Os poliuretanos demonstraram biocompatibilidade in vitro, uma vez que as células ARPE-19 foram capazes de aderir, migrar, proliferar e formar uma monocamada altamente organizada e funcional sobre assuperfícies poliméricas. Os poliuretanos também demonstraram biocompatibilidade in vivo,uma vez que sinais de inflamação e desorganização dos tecidos oculares não foram detectadosapós implantação de PUD5 e PUD6 no espaço subretiniano e vítreo de olhos de ratos. Portanto, PUD5 e PUD6, poliuretanos biodegradáveis e biocompatíveis, possibilitaram odesenvolvimento de implantes intra-oculares de liberação controlada de acetato de dexametasona, destinados ao tratamento de doenças oculares que atingem o segmento posterior do olho.The treatment of diseases of the posterior segment of the eye is limited by the difficulty in delivering effective doses of the drug to the vitreous, retina and choroid. Despite of systemic drug administration reaches the posterior segment of the eye, the natural ocular barriers makedifficult the absorption, and high doses of the drug are required to maintain the therapeutic range of the drug. Intravitreal injection can deliver drugs to the posterior segment of the eye, but it is an invasive technique and shows risk of infections and damages in ocular tissues.Aiming to reach adequate therapeutic range of the drugs in the posterior segment of the eye for long periods, controlled drug release systems implanted in the vitreous have been investigated for the treatment of several ocular diseases. In this study, polyurethanes, PUD5and PUD6, derived from poly(e-caprolactone) and poly(ethylene glycol), were synthesized based on aqueous dispersion of these polymers, and dexamethasone acetate was incorporated into the aqueous dispersion of the polyurethanes. Implants constituted by biodegradable polyurethanes and dexamethasone acetate were developed and explored as intraocular devices for controlled drug delivery for the treatment of posterior segment diseases of the eye. The implants were characterized by FTIR, XRD and SAXS and were submitted to the in vitro drug release study. Additionally, the pure polyurethane films were submitted to in vitro biodegradation and in vitro and in vivo biocompatibility studies. The different techniques ofcharacterization revealed that dexamethasone acetate preserved its chemical integrity after incorporation into the polymeric matrices, and the drug leaded to the new morphology of PUD5, while alterations were not detected in the nanostructure of PUD6. The polymeric systems provided controlled dexamethasone acetate release for a long period, and it was not observed liberation burst of the drug, which represented an advantage of these systems. The biodegradation process of the polyurethanes leaded to the mass loss and formation ofcrystallites, due to the hydrolysis of ester bonds present in poly(caprolactone) segments. The hard segments, based on urethane bonds, were preserved during the biodegradation. Moreover, APRE-19 cells cultured with medium containing the degradation products from thepolyurethanes showed viability, indicating their non-cytotoxic effect. The polyurethanes showed in vitro biocompatibility, since ARPE-19 cells were able to adhere, migrate, proliferate and form an organized and functional layer onto the polymeric surfaces. The polyurethanes showed also in vivo biocompatibility, since no inflammatory response and disorganization of the ocular tissues were observed after implantation of PUD5 and PUD6 in 19 the subretinal space and vitreous of mices eyes. Therefore, PUD5 and PUD6, biodegradable and biocompatible polyurethanes, provided the development of intraocular implants for the controlled release of dexamethasone acetate, applied to the treatment of diseases of theposterior segment of the eye.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGMedicamentosTecnologia de liberação controladaTecnologia farmaceuticaPolímeros na medicinaFarmáciasistema deAcetato de dexametasonaSegmento posterior do olhoImplante intra-ocularPoliuretanoliberação controlada de fármacosDesenvolvimento de implantes intraoculares constituídos de poliuretanos biodegradáveis e acetato de dexametasonainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_15.07.09_1_.pdfapplication/pdf5234045https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/EMCO-7VKJ6D/1/tese_15.07.09_1_.pdf3d675dbf413d5459e81ca0d597d9f9b4MD51TEXTtese_15.07.09_1_.pdf.txttese_15.07.09_1_.pdf.txtExtracted texttext/plain217309https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/EMCO-7VKJ6D/2/tese_15.07.09_1_.pdf.txte870ca54dd3c6220f26f2e8fa2f762e8MD521843/EMCO-7VKJ6D2019-11-14 15:26:27.085oai:repositorio.ufmg.br:1843/EMCO-7VKJ6DRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T18:26:27Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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