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Mauro Martins TeixeiraMarcus Vinicius Melo de AndradeAna Maria Caetano de FariaRemo de Castro Russo2019-08-13T16:03:13Z2019-08-13T16:03:13Z2005-08-12http://hdl.handle.net/1843/UCSD-8FTN2ZA fibrose pulmonar é uma doença caracterizada pela deposição intersticial progressiva de colágeno, que acarreta alterações na arquitetura normal pulmonar e perda da função, podendo levar ao óbito. As inflamações agudas pulmonares e a sua cronificação estão associadas a fenômenos fibróticos, sendo responsáveis por seu desencadeamento. A inflamação que precede a instalação da fibrose pulmonar é caracterizada pelo influxo de células inflamatórias, culminando na liberação de mediadores que perpetuam o dano inicial. Desta forma, é provável que a inibição da resposta inflamatória seja capaz de diminuir a deposição de colágeno intersticial. O modelo de fibrose pulmonar induzido por bleomicina é caracterizado por um intenso influxo de neutrófilos, concomitantemente com uma produção de citocinas, níveis elevados das quimiocinas CXCL1-3/KC e CXCL1-2/MIP-2, e posterior deposição de colágeno no parênquima pulmonar.No presente trabalho, estudamos os efeitos da administração do DF2162, um antagonista de receptores de quimiocinas CXCR2, no modelo experimental de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos. Nossos dados mostram que a administração da dose de 6 mg/kg de DF2162, duas vezes ao dia, inibiu de forma significativa os picos de influxo neutrofílicos após administração de 0,125 U de bleomicina por via intra-traqueal. Entretanto, DF2162 não alterou os níveis das citocinas de caráter modulatório tais como IFN, IL-10 e VEGF, importantes para o processo inflamatório. As quimiocinas CXCL1-3/KC, CXCL1-2/MIP-2, CCL2/JE, CCL3/MIP-1 e CXCL10/IP-10 quantificadas também não apresentaram mudanças no seu perfil de produção, com exceção para CCL5/RANTES, que foi inibida, e CXCL9/MIG, que apresentou níveis elevados numa fase mais inicial, pelo tratamento com este antagonista. Além disso, foram verificadas alterações patológicas que revelaram uma inflamação menos severa e uma menor de deposição de colágeno intersticial no pulmão dos animais tratados com DF2162. Entretanto, apesar de uma melhora em todos os aspectos inflamatórios estudados, os animais que receberam DF2162 apresentaram um índice de letalidade de 66,6%; enquanto que no grupo controle foi observado a morte de apenas 25% dos animais.Estes dados em conjunto sugerem que o receptor CXCR2 exerça papel importante na regulação do processo inflamatório e fibrose pulmonar induzida por bleomicina. Apesar disso, o incremento na taxa de letalidade no grupo de animais que receberam tratamento com DF2162 após instilação de bleomicina provavelmente não está relacionado ao processo fibrótico em si, mas depende de outros fatores que serão investigados em estudos posteriores.Pulmonary fibrosis is a disease characterized by progressive interstitial collagen deposition, which causes changes in the normal lung architecture and loss of function, which could lead to death. Acute pulmonary inflammatory processes and their chronification are associated with fibrotic phenomena acting as triggering events. The inflammation that precedes the emergence of pulmonary fibrosis is characterized by an increased cell influx, which culminates in the liberation of inflammatory mediators, which perpetuate the initial lesion. Therefore it is likely that the inhibition of the inflammatory response might be able to decrease the interstitial collagen deposition. The bleomycin-induced pulmonary fibrosis model is characterized by intense neutrophil influx concomitant with cytokine production, high levels of chemokines CXCL1-3/KC and CXCL1-2/MIP-2, followed by collagen deposition on the pulmonary parenchyma. In this study, we analyzed the effects of DF2162 administration, which is a CXCR2 chemokine receptor antagonist on bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in mice. Our results show that the administration of 6 mg/kg of DF2162 twice a day significantly inhibited the neutrophilic influx peaks caused by intra-tracheal instillation of 0,125 U of bleomycin. However, DF2162 did not promote changes in the levels of modulatory cytokines such as IFN, IL-10 e VEGF, which are important for the inflammatory process. We did not observe changes in the levels of chemokines CXCL1-3/KC, CXCL1-2/MIP-2, CCL2/JE, CCL3/MIP-1 and CXCL10/IP-10 with the exception of CCL5/RANTES, whose production was inhibited and CXCL9/MIG, whose levels incresased during the early phase of DF2162 treatment. Furthermore, we observed pathological changes revealing less severe and reduced interstitial collagen deposition in the lungs of DF2162-treated animals. In spite of the observed improvement in all inflammatory aspects studied, the animals receiving DF2162 had a higher mortality (66.6%) than the animals in the control group, which showed only 25% lethality.These data suggest that the CXCR2 receptor exerts an important role in the regulation of the inflammatory process and pulmonary fibrosis induced by bleomycin. Notwithstanding, the increment in letality in the group of mice that received DF2162 treatment after bleomycin instillation is likely not associated with the fibrotic process itself, but depends on factors which shall be later studied.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGFibrose pulmonarReceptores de Interleucina-8BBleomicinaQuimiocinasCitocinasFibrose pulmonarBleomicinaEfeito da administração do antagonista de receptor CXCR2 no modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicinainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALdisserta__o_russo_rc_2005.pdfapplication/pdf2998267https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/UCSD-8FTN2Z/1/disserta__o_russo_rc_2005.pdf9e14a1f8288398f32dccd43b2426d295MD51TEXTdisserta__o_russo_rc_2005.pdf.txtdisserta__o_russo_rc_2005.pdf.txtExtracted texttext/plain147512https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/UCSD-8FTN2Z/2/disserta__o_russo_rc_2005.pdf.txt3fcf3c479886f61f7594acdbbe01b714MD521843/UCSD-8FTN2Z2019-11-14 14:39:18.422oai:repositorio.ufmg.br:1843/UCSD-8FTN2ZRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T17:39:18Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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