Modelos animais de disfunção colinérgica: papel da acetilcolina na cognição

• Autor(a) principal: Xavier de Jaeger
• Data de Publicação: 2010
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8H7LQA
• topic: Farmacologia; Bioquímica; Acetilcolina; Depressão; Neuroquímica; Farmacologia; Proteínas vesiculares de transporte de acetilcolina; Cognição; Receptores colinérgicos; Camundongos; Neurotransmissores; Locomoção

A liberação do neurotransmissor acetilcolina (Ach) depende do transporte vesicular pelo transportador vesicular de acetilcolina (VAChT). A acetilcolina é importante para funções cognitivas diferentes como aprendizado, memória e atenção. Nós geramos camundongos com diferentes níveis de expressão de VAChT e, conseqüentemente, liberação de acetilcolina, para buscar os papéis funcionais do transporte de ACh em vesículas sinápticas nas atividades colinérgicas e funções cognitivas. Nós demonstramos que a redução de liberação de ACh ou injeções de antagonistas do receptor muscarínico bloquearam a memória de longo prazo (LTM) de reconhecimento de objetos sem afetar a memória remota. Usando uma linhagem diferente de camundongos, em que eliminamos o VAChT seletivamente do prosencéfalo basal com o método cre-loxP, sugerimos que as projeções colinérgicas dos neurônios do prosencéfalo basal são essenciais para a LTM. A introdução do cassete de resistência a neomicina, adicionado aproximadamente 1.5 kb anteriormente ao stop codon do gene para o VAChT, causou uma redução da proteína principalmente no cérebro, com a expressão desse transportador preservada na periferia. Nós estudamos a conseqüência da redução de VAChT utilizando duas linhagens diferentes de camundongos, e observamos que a diminuição do VAChT promove um aumento na atividade locomotora sem afetar a ansiedade. Nós também demonstramos que a remoção genética do cassete de resistência à neomicina restaura a expressão de VAChT e o fenótipo de hiperatividade. A atividade do estriado tem um papel importante no controle das funções motoras e do comportamento associado à recompensa. Essa é a principal região do cérebro afetada em diversas doenças motoras como as doenças de Parkinson e Huntington. Acreditase que o balanço dopamina-acetilcolina no estriado seja essencial para a função motora e o comportamento. Para entender a contribuição específica dos neurônios colinérgicos do estriado, desenvolvemos uma linhagem de camundongos que tem uma deleção seletiva de VAChT nos neurônios do estriado. Nós observamos que esses camundongos não apresentam alteração no desempenho motor e aprendizagem motora. Porém, a diminuição colinérgica no estriado parece melhorar a resposta dos camundongos no teste de nado forçado, sugerindo que o VAChT no estriado poderia ser um novo alvo para o tratamento de depressão associada a doença de Parkinson.