Mecanismos envolvidos na hipoalgesia induzida por inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 em modelos de inflamação em pata de ratos

• Autor(a) principal: Dorothea Schmidt Franca
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/JNFI-7FSGWN
• topic: Opióides; Hipoalgesia; Hiperalgesia; Microtúbulos; Inibidores de COX-2; Farmacologia; Fisiologia

O objetivo principal desde trabalho foi compreender os mecanismos envolvidos na resposta hipoalgésica induzida por inibidores seletivos de COX-2 (ICOX-2). A hiperalgesia, em patas de ratos, induzida por carragenina (250 g) foi revertida pelo pré-tratamento com os inibidores seletivos de COX-2, celecoxibe e SC 236. Estes inibidores elevaram o limiar nociceptivo acima do normal e foi chamada de hipoalgesia. Este efeito foi observado em diferentes linhagens de ratos (Holtzman, Wistar e Sprague-Dawley) e em diferentes vias de administração do inibidor de COX-2 (local ou sistemicamente). O inibidor seletivo de COX-1 SC 560 (1, 5 e 10 mg/Kg) reduziu a hiperalgesia, porém não induziu a hipoalgesia e não afetou o edema de pata. A hipoalgesia apareceu mesmo quando o estímulo hiperalgésico foi a PGE2 (200ng/pata). Esses resultados em conjunto sugeriram que a hipoalgesia não está relacionada com a síntese de prostaglandinas. O pré-tratamento com os inibidores da NO sintase L-NAME e L-NMMA reverteram a hiperalgesia e reduziram a hipoalgesia, mostrando a contribuição do óxido nítrico nesta resposta. O antagonista de receptor opióide naltrexona (3 mg/Kg) não afetou a hiperalgesia induzida por carragenina em animais controles, porém reverteu a hipoalgesia induzida pelos ICOX-2 celecoxibe, rofecoxibe, SC 236. O efeito antinociceptivo da indometacina não foi alterado pela naltrexona. Em ratos tolerantes à morfina, o efeito hipoalgésico do SC 236 foi abolido, porém o efeito antinociceptivo da indometacina e SC 560 ficaram inalterados. Neste modelo de hiperalgesia, o efeito hipoalgésico induzido por ICOX-2 envolve a participação de opióides endógenos. Com o objetivo de observar se elementos do citoesqueleto estariam envolvidos com o efeito hipoalgésico, desestabilizadores de microtúbulos foram utilizados. O paclitaxel (taxol), a colchicina e o nocodazol reverteram a hipoalgesia por celecoxibe de forma dose-dependente. Utilizando técnica de imunocitoquímica e microscopia confocal visualizou-se neurônios sensitivos (-tubulina) com inibidores seletivos e não seletivos de ciclooxigenase. Foram observados pontos de interrupção nos prolongamentos e redução da fluorescência em células tratadas com ICOX-2, mostrando que estes inibidores provavelmente atuam na estrutura do microtúbulo e esta alteração poderia estar relacionada com a hipoalgesia. Nós concluímos que a resposta hipoalgésica induzida por ICOX-2 está envolvida com a participação de opióides endógenos, com a contribuição de óxido nítrico. A interação dos coxibes e agentes pertubadores do citoesqueleto ficou evidente.