Sinergismo e aditividade entre sistemas canabinoidérgico, opioidérgico e adrenérgico na modulação da nocicepção periférica em camundongos

• Autor(a) principal: Caio Fábio Baeta Lopes
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/35687
• topic: Farmacologia; Farmacologia; Receptores de canabinoides; Receptores opioides; Receptores adrenérgicos; Dor; Sinergismo farmacológico

A dor patológica é uma condição clínica importante que afeta 30% dos indivíduos em alguma fase de suas vidas. A terapêutica da dor depende de um repertório diverso de abordagens farmacológicas, porém os medicamentos em geral empregados não são tão eficazes e apresentam efeitos colaterais. Apesar dos esforços para o desenvolvimento de novos fármacos, existem abordagens distintas que buscam se beneficiar da coadministração de analgésicos já existentes, na tentativa de se maximizar o efeito terapêutico em detrimento de reações adversas. De fato, essa abordagem visa se beneficiar do sinergismo farmacológico, definido como resultado de efeitos supra-aditivos associados a alguma resposta biológica. Neste trabalho, avaliou-se através de isobolografia a ação sinérgica de três agentes antinociceptivos, administrados em doses binárias, no teste algesimétrico de retirada de pata. Também se buscou a caracterização molecular da ocorrência de heterodímeros de GPCRs, por PLA, em neurônios cultivados de DRGs lombares. Foram utilizados camundongos Swiss machos, tratados com um agonista canabinoidérgico CB1R (anandamida, AEA), um agonista opioidérgico MOR (DAMGO) e/ou um agonista adrenérgico α2R (xilazina, XYL), coadministrados via intraplatar em animais sensibilizados com prostaglandina E2 (PGE2). Procedeu-se com avaliação de limiar nociceptivo e os resultados obtidos foram comparados com a predição teórica de aditividade de efeitos. Observou-se profundo sinergismo farmacológico na ação antinociceptiva de AEA+XYL e AEA+DAMGO, para os quais se registram índices de combinação (IC) menores que 1. Para a combinação DAMGO+XYL, observou-se efeitos aditivos (IC = 1). Os efeitos experimentais foram significativamente maiores que os preditos teoricamente, baseando-se nos princípios de aditividade de Loewe, para todos os níveis de efeito testados (10, 30 e 50% EMP), considerando os pares AEA+XYL e AEA+DAMGO. Para o par DAMGO+XYL, os efeitos experimentais foram significativamente maiores apenas para 10 e 50% EMP. Buscou-se compreender a fundamentação molecular desse sinergismo, investigando-se a expressão de CB1R e MOR em neurônios aferentes primários de DRGs lombares (L3-L5). Ambos os receptores são constitutivamente expressos nessa população de neurônios. Além disso, esses GPCRs aparecem co-localizados em culturas celulares desses neurônios, como revelado por um PLA indireto, capaz de detectar a formação de heterocomplexos de proteínas. Em conjunto, esses resultados sugerem forte efeito antinociceptivo sinérgico para diferentes combinações de fármacos, sobretudo agonistas canabinoidérgicos e opioidérgicos, e tal efeito pode estar correlacionado a ocorrência de heterodímeros de GPCRs em neurônios de DRGs.