Avaliação do potencial profilático e terapêutico da piperina na hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Coelho, Aline Meireles
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17851
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Avaliação do potencial profilático e terapêutico da piperina na hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.ParacetamolAcetaminofenoPiperinaStatus redoxHepatotoxicidadePrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.A metabolização de xenobióticos pelo fígado pode levar a intoxicação e hepatotoxicidade. O paracetamol (APAP) é um dos analgésicos e antipiréticos mais utilizados, porém devido ao acesso fácil e a falta de conhecimento da população sobre seus efeitos nocivos o número de intoxicações por este fármaco tem aumentado progressivamente. A piperina, um composto natural extraído da pimenta preta, tem sido relatado na literatura pelo seu potencial hepatoprotetor, antioxidante, anti- inflamatório e imunomodulatório. Assim, o objetivo deste projeto foi avaliar a progressão temporal da intoxicação hepática causada pela overdose de paracetamol bem como o potencial profilático e terapêutico da piperina na redução da hepatotoxicidade em camundongos C57BL/6. Para tal, utilizamos 98 animais, sendo que todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais (CEUA-UFOP). Nos três delineamentos utilizados neste projeto (temporal, profilático e terapêutico), a hepatotoxicidade foi induzida pela administração do paracetamol na dose de 500mg/kg por gavagem orogástrica. No delineamento temporal, distribuímos os grupos em: controle, APAP 3H e APAP 12H, sendo os animais eutanasiados 3 ou 12 horas após a overdose de paracetamol. Nossos resultados mostram que 3 horas após a overdose foi observado aumento de creatinina e do biomarcador de peroxidação lipídica (TBARS). Já no período de 12H foi observado um aumento nos marcadores de lesão hepática e dano oxidativo, além do aumento de citocinas inflamatórias séricas e ativação da expressão genica dos componentes do inflamassoma, sugerindo o agravamento da hepatotoxicidade ao longo do tempo. No delineamento profilático com a piperina, avaliamos o potencial do fitoterápico na prevenção das alterações hepáticas induzidas pela exposição à xenobiótico, neste caso o paracetamol. Os grupos foram distribuídos em: grupo controle, APAP, P20 + APAP e P40 + APAP. Os animais receberam piperina por 8 dias consecutivos nas doses de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, sendo o APAP administrado 12 horas após a última dose de piperina. Os animais foram eutanasiados 03 horas após a administração do APAP. Os resultados mostraram que a prevenção com ambas as doses da piperina reduziu a atividade de ALT, o índice de necrose e os biomarcadores de dano oxidativo, além de modular positivamente a expressão gênica dos componentes da via do inflamassomo e da isoenzima CYP2E1. No delineamento terapêutico com a piperina, os grupos foram distribuídos em: controle, APAP, APAP + P20, APAP + P40, APAP + NAC, APAP + P20 + NAC, APAP + P40 + NAC. Neste delineamento, após 2 horas à overdose de APAP foram realizados os tratamentos com a piperina nas doses de 20 ou 40 mg/Kg em associação ou não com a N- acetilcisteína (NAC) na dose de 300 mg/kg. Todos os tratamentos foram realizados por gavagem orogástrica. Os animais foram eutanasiados 12 horas após a administração do APAP. Os resultados mostraram que a associação da NAC com ambas as doses de piperina diminuiu a atividade de AST e da MMP-9, além da redução dos níveis de ureia, proteína carbonilada, TBARS, TNF e IL-6. Também foi observado redução na área de necrose hepática e aumento na regeneração dos hepatócitos. Em relação à expressão gênica, a associação da NAC com ambas as doses de piperina reduziu os níveis de mRNA de IL-1β, IL-18 e CASP-1 e a associação com a maior dose de piperina reduziu os níveis de mRNA de NLRP3. Além disso, a associação da NAC com a menor dose de piperina reduziu a atividade de ALT e aumentou os grupamentos sulfidrilas. Assim, podemos concluir que a piperina isolada ou em associação com a NAC tem se mostrado uma possível aliada tanto na prevenção quanto no tratamento da hepatotoxicidade causada pelo paracetamol.The metabolization of xenobiotics by the liver can cause intoxication and hepatotoxicity. Paracetamol (APAP) is one of the most widely used analgesics and antipyretics, but due to easy access and lack of knowledge among the population about its harmful effects, the number of intoxications by this drug has increased gradually. Piperine, a natural compound from black pepper, has been reported in the literature for its hepatoprotective, antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulatory potential. Thus, the aim of this project was to evaluate the temporal progression of liver intoxication caused by paracetamol overdose as well as the prophylactic and therapeutic potential of piperine in reducing hepatotoxicity in C57BL/6 mice. For this, we used 98 animals, and all experimental procedures were approved by the Ethics Committee on Animal Use (CEUA-UFOP). In the three designs used in this project (temporal, prophylactic, and therapeutic), hepatotoxicity was induced by the administration of paracetamol at a dose of 500 mg/kg by orogastric gavage. In the temporal design, we distributed the groups in: control, APAP 3H and APAP 12H, and the animals were euthanized 3 or 12 hours after the paracetamol overdose. Our results show that 3 hours after the overdose an increase in creatinine and the biomarker of lipid peroxidation (TBARS) was observed. In the 12-hour period, an increase in liver injury and oxidative damage markers was observed, in addition to an increase in inflammatory cytokines and inflammasome gene expression activation, suggesting aggravation of hepatotoxicity over time. In the prophylactic design with piperine, we evaluated the potential of the herbal medicine in preventing liver changes induced by exposure to xenobiotic, in this case paracetamol. The groups were divided in: control group, APAP, P20 + APAP, and P40 + APAP. The animals received piperine for 8 consecutive days at doses of 20 mg/kg or 40 mg/kg, and APAP was administered 12 hours after the last piperine dose. The animals were euthanized 03 hours after APAP administration. The results showed that prevention with both doses of piperine reduced ALT activity, necrosis index, and biomarkers of oxidative damage, and positively modulated inflammasome pathway and CYP2E1 isoenzyme gene expression. In the therapeutic design with piperine, the groups were distributed as: control, APAP, APAP + P20, APAP + P40, APAP + NAC, APAP + P20 + NAC, APAP + P40 + NAC. In this design, 2 hours after the APAP overdose, treatments were performed with piperine at doses of 20 or 40 mg/Kg in association or not with N-acetylcysteine (NAC) at a dose of 300 mg/kg. All treatments were performed by orogastric gavage. The animals were euthanized 12 hours after APAP administration. The results showed that the association of NAC with both doses of piperine decreased AST and MMP-9 activity, and reduced urea, carbonylated protein, TBARS, TNF, and IL-6. A decrease in liver necrosis and an increase in hepatocyte regeneration were also observed. Regarding gene expression, the association of NAC with both doses of piperine reduced IL-1β, IL-18 and CASP-1 mRNA and the association with the highest dose of piperine reduced the NLRP3 mRNA. In addition, the association of NAC with the lowest dose of piperine reduced ALT activity and increased sulfhydryl groups. Therefore, we can conclude that piperine alone or in association with NAC has been shown to be a possible ally in both the prevention and treatment of hepatotoxicity induced by paracetamol.Costa, Daniela CaldeiraCosta, Daniela CaldeiraCadena, Pabyton GonçalvesSantos, Sandra LautonIsoldi, Mauro CésarCardoso, Leonardo MáximoCoelho, Aline Meireles2023-11-23T19:38:32Z2023-11-23T19:38:32Z2022info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCOELHO, Aline Meireles. Avaliação do potencial profilático e terapêutico da piperina na hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol. 2022. 98 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2022.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17851http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 05/10/2022 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2023-11-23T19:38:40Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/17851Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332023-11-23T19:38:40Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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