Modo de interação dos ácidos oleanólico e ursólico com as isoformas da ciclooxigenase através de docking e dinâmica molecular.

• Autor(a) principal: Magalhães, Wendell Santos
• Data de Publicação: 2010
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
• Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/3164
• topic: Oxigenases; Anti-inflamatórios; Ácidos; Dinâmica molecular

Os triterpenoides ácidos oleanólico (AO) e ursólico (AU) mostraram atividade antiinflamatória não-seletiva in vitro por inibição da ciclooxigenase (COX), relacionada a processos fisiológicos e patológicos como a inflamação. Os testes in vitro de inibição das isoformas COX com AO e AU mostraram a inibição, por esses ligantes, de COX-1 (IC50 380μM e 210μM, respectivamente) e COX-2 (IC50 295μM e 130μM, respectivamente), sugerindo que a inibição de ambos sobre COX-2 é levemente favorecida, apesar de não serem seletivos. Com o intuito de determinar o modo de interação entre AO e AU e as isoformas COX, e explicar a atividade inibitória observada experimentalmente, submeteu-se as conformações 3D de AO e AU minimizadas por AM1 ao docking (AutoDock 4.0) com 9 estruturas cristalográficas das isoformas COX-1 ovina e COX-2 murina, complexadas a diferentes ligantes, que previamente foram submetidas ao docking com seus ligantes cristalográficos minimizados para validar a metodologia. Os complexos de AO e AU no sítio ativo das isoformas COX com diferentes orientações denominadas 1 e 2 foram selecionados para dinâmica molecular (GROMACS 4), utilizando campo de força GROMOS96 versão 45A3 e atribuição de cargas Hartree-Fock/6-31G calculadas com auxílio do programa Gaussian 03W após minimização de energia pelo referido método. Os complexos finais da DM, obtidos após 15,2 ns de simulação, mostraram que a orientação 2 de AO em COX-2 é mais favorável e que, em ambas as isoformas, os grupos carboxilato dos ligantes interagiram por ligação de hidrogênio com Arg120, Tyr355, Tyr385, Ser530, enquanto as hidroxilas em C-3 o fizeram com Tyr385, Ser353, Tyr348. Algumas dessas interações foram mediadas por água, que se mostrou importante em todos os complexos. Em alguns deles, os grupos carboxilato dos ligantes, passíveis de modificação por semi-síntese, aproximaram-se de resíduos da cavidade de seletividade, mais acessível em COX-2, o que é importante para o planejamento de inibidores COX-2-seletivos. Os resultados obtidos neste trabalho forneceram subsídios importantes para a determinação do modo de inibição das isoformas COX, principalmente a COX-2, por AO e AU.