Estudo comparativo entre diferentes protocolos de imunoquimioterapia como propostas de tratamento da leishmaniose visceral utilizando o hamster Mesocricetus auratus como modelo experimental.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carvalho, Lívia Mendes
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/13886
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Estudo comparativo entre diferentes protocolos de imunoquimioterapia como propostas de tratamento da leishmaniose visceral utilizando o hamster Mesocricetus auratus como modelo experimental.Leishmania infantumQuimioterapiaHamsterPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.A leishmaniose visceral (LV) é uma doença negligenciada, amplamente dispersa e presente em diversas regiões do globo que apresenta elevada letalidade quando não tratada. A alta toxicidade dos fármacos convencionais utilizados na terapia da doença com relatos de cardiotoxicidade, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade é um fator limitante para seu tratamento. Além disso, o surgimento de cepas resistentes do parasito aos fármacos convencionais coloca em xeque o limitado arsenal terapêutico disponível. Dentre as opções farmacológicas atuais, a miltefosina é o único agente anti-Leishmania administrado por via oral, porém, o surgimento de cepas do parasito resistentes a este fármaco vem sendo reportado em todo o mundo. Sendo assim, o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento contra a doença se faz necessário e urgente. Nesse contexto, a imunoterapia e/ou imunoquimioterapia vem ganhando destaque uma vez que sua capacidade de ativação/modulação do sistema imune pode redirecionar a resposta imunológica do hospedeiro. Somado a isso, a associação entre um imunobiológico e um fármaco leishmanicida pode apresentar uma ação benéfica, resultando em melhora da eficácia em eliminar o parasito, podendo levar a uma redução do tempo e do custo do tratamento. Diante disso, propusemos neste estudo comparar diferentes esquemas de imunoquimioterapia empregando a associação entre miltefosina e vacinas terapêuticas compostas por antígenos totais de L. braziliensis associados aos adjuvantes saponina e/ou MPL (vacinas LBSap, LBMPL e LBSapMPL) utilizando hamsters Mesocricetus auratus infectados com L. infantum como modelo experimental. Para isso, este trabalho foi dividido em duas etapas. Na primeira, foram avaliados os esquemas de tratamento que foram administrados de forma concomitante, onde as imunoquimioterapias foram realizadas intercalando-se a imunoterapia com as vacinas LBSap, LBMPL e LBSapMPL durante a quimioterapia com miltefosina. A partir dos dados obtidos na etapa 1, como restabelecimento do quadro hematobioquímico e redirecionamento para uma resposta imunológica do tipo Th1 com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, redução de IL-10 e de IgG circulante no soro dos animais tratados, consideramos que o protocolo de imunoquimioterapia constituído pela combinação entre miltefosina e a vacina LBMPL (Milt.+LBMPL) foi o que apresentou o melhor conjunto de resultados. Com isso, prosseguimos para a etapa 2 na qual propusemos outros dois esquemas imunoquimioterapêuticos utilizando esta associação entre miltefosina e LBMPL sendo, dessa vez, iniciados ou com a quimioterapia ou com a imunoterapia, ou seja, o tratamento com o fármaco ocorreu de forma separada ao tratamento com a vacina. Ao avaliar os principais parâmetros hematobioquímicos, imunológicos e de eficácia terapêutica, foi demonstrado que as imunoquimioterapias propostas, principalmente o esquema “misto” composto pela combinação Milt.+LBMPL, foram capazes de promover a restauração dos níveis de plaquetas no sangue e de aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT) no soro bem como redução dos níveis séricos de IgG anti-Leishmania. Além disso, também houve aumento no número de linfócitos esplênicos totais e CD4+ produtores de IFN-g e TNF, e diminuição da produção de IL-10, seguida por uma redução da carga parasitária no baço dos animais tratados. Esses resultados demonstram que os protocolos de imunoquimioterapia utilizados, em especial Milt.+LBMPL, podem estimular a resposta imune, polarizando para uma resposta do tipo Th1 e induzindo uma resposta celular expressiva suficiente para controlar o parasitismo esplênico. Nesse sentido, a combinação Milt.+LBMPL destaca-se como uma abordagem promissora a ser empregada para o tratamento da LV, seja como avaliação primária na doença canina, seja como perspectiva para o tratamento da LV humana.Visceral leishmaniasis (VL) is a neglected disease, widely dispersed and present in several regions of the world, with high lethality when left untreated. The high toxicity of conventional drugs used in disease therapy, with reports of cardiotoxicity, hepatotoxicity, and nephrotoxicity, is a limiting factor for its treatment. Furthermore, the emergence of strains of the parasite resistant to conventional drugs calls into question the limited therapeutic arsenal available. Among the current pharmacological options, miltefosine is the only anti-Leishmania agent administered orally, however, the emergence of parasite strains resistant to this drug has been reported worldwide. Therefore, the development of new treatment strategies against the disease is necessary and urgent. In this context, immunotherapy and/or immunochemotherapy has gained prominence since its capacity to activate/modulate the immune system can redirect the host's immune response. In addition, the association between an immunobiological and a leishmanicidal drug may have a beneficial action, resulting in improved efficacy in eliminating the parasite, which may lead to a reduction in treatment time and cost. Therefore, we proposed in this study to compare different immunochemotherapy schemes employing the association between miltefosine and therapeutic vaccines composed of L. braziliensis antigens associated with saponin and/or MPL adjuvants (LBSap, LBMPL and LBSapMPL vaccines) using L. infantum-infected hamsters (Mesocricetus auratus) as an experimental model. For that, this work was divided into two stages. In the first, we evaluated the treatment regimens that were administered concurrently, in which immunochemotherapy was performed interspersing immunotherapy with the LBSap, LBMPL and LBSapMPL vaccines during chemotherapy with miltefosine. From the data obtained in step 1, such as reestablishment of the hematobiochemical parameters and redirection to a Th1-type immune response with increased production of proinflammatory cytokines, reduction of IL-10 and IgG circulating in the serum of treated animals, we consider that the immunochemotherapy protocol constituted by the combination of miltefosine and the LBMPL vaccine (Milt.+LBMPL) presented the best set of results. With that, we proceeded to step 2 in which we proposed two other immunochemotherapeutic schemes using this association between miltefosine and LBMPL, started with either chemotherapy or immunotherapy, that is, the treatment with the drug occurred separately from the treatment with the vaccine. By evaluating the main hematobiochemical, immunological and therapeutic efficacy parameters, it was demonstrated that the proposed immunochemotherapies, mainly the "mixed" scheme consisting of the combination Milt.+LBMPL, were able to promote the restoration of blood platelet levels and serum aspartate and alanine aminotransferases (AST and ALT) as well as reduced serum levels of anti-Leishmania IgG. Furthermore, there was also an increase in the number of total splenic lymphocytes and CD4+ producing IFN-g and TNF, and a decrease in the production of IL-10, followed by a reduction in the parasite load in the spleen of the treated animals. These results demonstrate that the immunochemotherapy protocols used, especially Milt.+LBMPL, can stimulate the immune response, polarizing to a Th1 type response and inducing an expressive cellular response sufficient to control the splenic parasitism. In this sense, the combination Milt.+LBMPL stands out as a promising approach to be used for the treatment of VL, either as a primary evaluation in canine disease, or as a perspective for the treatment of human VL.Roatt, Bruno MendesCarneiro, Cláudia MartinsRoatt, Bruno MendesCarneiro, Cláudia MartinsLuca, Paula Mello deCoelho, Eduardo Antônio FerrazBahia, Maria TerezinhaBorges, William de CastroCarvalho, Lívia Mendes2021-10-28T00:00:43Z2021-10-28T00:00:43Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCARVALHO, Lívia Mendes. Estudo comparativo entre diferentes protocolos de imunoquimioterapia como propostas de tratamento da leishmaniose visceral utilizando o hamster Mesocricetus auratus como modelo experimental. 2021. 118 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2021.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/13886http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 21/10/2021 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2021-10-28T00:00:52Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/13886Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332021-10-28T00:00:52Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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