Bases moleculares e bioquímicas da patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica induzida por carboidratos simples : foco na reprogramação epigenética e no metabolismo lipídico hepático.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Daiane Teixeira de
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/14918
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Bases moleculares e bioquímicas da patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica induzida por carboidratos simples : foco na reprogramação epigenética e no metabolismo lipídico hepático.Dieta de alto carboidratoObesidadeFígado - doençasLipidômicaEpigenéticaPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.Esse estudo teve como objetivo fornecer uma visão abrangente dos eventos metabólicos e bioquímicos que envolvem o consumo de carboidratos simples, em condição de equivalência energética, bem como elucidar o papel do metabolismo lipídico e das modificações epigenéticas na patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Por razões didáticas, dividimos os resultados desse estudo em três capítulos, de acordo com os objetivos específicos estabelecidos. No capítulo I e II avaliamos o efeito do consumo crônico de carboidratos simples sobre o desenvolvimento de alterações metabólicas e o papel do metabolismo lipídico hepático sobre o desenvolvimento de alterações hepatocelulares, respectivamente. Para isso, ratos Wistar recém-desmamados foram submetidos à dieta controle (DC; n=8) ou a uma dieta isocalórica rica em carboidratos simples (DRCS; n=12), ad libitum por 18 semanas. Capítulo I: independentemente do consumo calórico positivo a DRCS levou ao aumento significativo da massa corporal e da massa gorda, do índice de adiposidade, do índice de Lee, da massa do fígado, do nível sérico de triacilglicerol e VLDL, do conteúdo lipídico hepático, da frequência cardíaca e à hiperplasia e hipertrofia do tecido adiposo retroperitoneal, induziu intolerância à glicose, resistência à insulina e aumento compensatório da secreção de insulina pelas células β pancreáticas. Capítulo II: no fígado a DRCS desencadeou o estresse oxidativo e danos teciduais graves, como esteatose microvesicular, morte celular e ballooning. Através da análise do lipidoma hepático foram identificados e quantificados 362 espécies moleculares de lipídios. Mais especificamente, ratos alimentados com a DRCS exibiram aumento do conteúdo hepático de triacilglicerol esterificado em ácidos graxos saturados e monossaturados, aumento de lipídios biomarcadores de disfunção mitocondrial (fosfatidilglicerol, cardiolipina e ubiquinona) e do comprometimento da βoxidação de ácidos graxos (acilcarnitina) e alterações em lipídios de membrana. A DRCS também levou a down-regulation de genes da oxidação de ácidos graxos no fígado. No capítulo III avaliamos o efeito temporal da DRCS sobre a indução da reprogramação epigenética no fígado. Para isso, ratos Wistar recém-desmamados foram divididos nos grupos experimentais DC (n=20) e DRCS (n=20) e submetidos as respectivas dietas pelo período de 4 (n=5), 8 (n=5), 15 (n=5) e 18 (n=5) semanas. O desenvolvimento e a progressão da DHGNA, induzido pela DRCS, foi acompanhado pela desregulação dos padrões epigenéticos, evidenciados pela modulação negativa da expressão das metilases (Dnmts) e desmetilase (Tet2) do DNA, e das sirtuínas (sirt1-7), pela diminuição da metilação global do DNA e pela modulação negativa da marca de repressão da transcrição (H3K9me3 e H3K27me3) induzida pelo envelhecimento. Em conclusão, esses achados sugerem que o consumo precoce e crônico da DRCS leva ao fenótipo da síndrome metabólica, independentemente da ingestão calórica. No fígado, a DRCS induz a sobrecarga e o comprometimento da β-oxidação de ácidos graxos e desencadeia a reprogramação epigenética, resultando em perturbações drásticas no metabolismo lipídico hepático e no desenvolvimento e progressão da DHGNA. Esses achados contribuem para a consolidação do efeito deletério da DRCS sobre a saúde e para a elucidação das vias moleculares da patogênese da DHGNA.This study aimed to provide a comprehensive view of the metabolic and biochemical events that involve the consumption of simple carbohydrates, under conditions of energy equivalence, as well as elucidating the role of lipid metabolism and epigenetic changes in the pathogenesis of the non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). For didactic reasons, we divided the results of this study into three chapters, according to the specific objectives established. In chapters I and II we evaluated the effect of chronic consumption of simple carbohydrates on the development of metabolic changes and the role of hepatic lipid metabolism on the development of hepatocellular changes, respectively. For this, newly weaned Wistar rats were submitted to the control diet (DC; n = 8) or an isocaloric high-sugar diet (DRCS; n = 12), ad libitum for 18 weeks. Chapter I: irrespective of caloric intake, DRCS led to a significant increase in body mass, adiposity index, Lee index, mass of fat deposits, mass of liver, serum level of triacylglycerol and VLDL, hepatic lipid content, heart rate and hyperplasia and hypertrophy of retroperitoneal adipose tissue, induced glucose intolerance, insulin resistance and compensatory increase in insulin secretion by pancreatic β-cells. Chapter II: DRCS in the liver triggered oxidative stress and severe tissue damage, such as microvesicular steatosis, cell death, and ballooning degeneration. Through the analysis of the hepatic lipidome, 362 molecular lipid species were identified and quantified. More specifically, rats fed with DRCS exhibited an increase in the hepatic content of esterified triacylglycerol in saturated and monosaturated fatty acids, an increase in lipid biomarkers of mitochondrial dysfunction (phosphatidylglycerol, cardiolipin and ubiquinone) and impairment of β-oxidation of fatty acids (acylcarnitine) and changed in membrane lipids. DRCS also led to the down-regulation of fatty acid oxidation genes in the liver. In chapter III, we evaluated the temporal effect of DRCS on the induction of epigenetic reprogramming in the liver. For this purpose, newly weaned Wistar rats were divided into the experimental groups DC (n = 20) and DRCS (n = 20) and submitted to the respective diets for the period of 4 (n = 5), 8 (n = 5), 15 (n = 5) and 18 (n = 5) weeks. The development and progression of NAFLD, induced by DRCS, was accompanied by a deregulation of epigenetic patterns, evidenced by the negative modulation of the expression of DNA methylases (Dnmts) and demethylase (Tet2), and sirtuins (sirt1-7), by the decrease of the global DNA methylation and by the negative modulation of transcription repression mark (H3K9me3 and H3K27me3) induced by aging. In conclusion, these findings suggest that early and prolonged exposure to a DRCS leads to metabolic syndrome phenotype, irrespective of caloric intake. In the liver, DRCS induces the overload and impairment of β-oxidation of fatty acids and triggers epigenetic reprogramming, resulting in drastic disturbances in hepatic lipid metabolism and the development and progression of NAFLD. These findings contribute to the consolidation of the deleterious effect of DRCS on health and to the elucidation of the molecular pathways of the pathogenesis of NAFLD.Cota, Renata Guerra de SáCota, Renata Guerra de SáRodrigues, TiagoCoimbra, Cândido CelsoBezerra, Frank SilvaIsoldi, Mauro CésarOliveira, Daiane Teixeira de2022-06-01T20:41:59Z2022-06-01T20:41:59Z2020info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfOLIVEIRA, Daiane Teixeira de. Bases moleculares e bioquímicas da patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica induzida por carboidratos simples: foco na reprogramação epigenética e no metabolismo lipídico hepático. 2020. 138 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2020.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/14918http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 30/07/2020 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2022-06-01T20:42:08Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/14918Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332022-06-01T20:42:08Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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