Copolímeros de D,L-lactídeo e glicidil éteres funcionalizados : síntese, uso em nanoesferas, citotoxicidade e encapsulação de fármaco modelo.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Luan Silvestro Bianchini
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/9852
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
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A síntese de copolímeros estatísticos a partir da polimerização por abertura de anel do D,L-lactídeo na presença dos comonômeros alil glicidil éter (AGE) e benzil glicidil éter (BGE) permitiu avaliar a inserção destes grupos nas cadeias poliméricas. Os polímeros sintetizados foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio e cromatografia de permeação em gel. Foram avaliadas as influências dos comonômeros, das condições de síntese e dos catalisadores utilizados na polimerização. Houve uma relação direta entre maiores quantidades de glicidil éter no meio reacional, maior inserção deste nas cadeias e a obtenção de copolímeros de massas molares mais baixas. O acréscimo do co-catalisador 4-(dimetilamino)piridina associado com o octanoato de estanho não proporcionou maiores inserções dos comonômeros nas cadeias poliméricas quando comparado ao uso isolado do octanoato de estanho. O BGE foi inserido em maior proporção do que o AGE nas cadeias. Foram selecionados para o preparo de nanoesferas por nanoprecipitação os polímeros que apresentaram massas molares próximas (≅ 23.000 g/mol), menores dispersidades (1,1-1,3) e com inserções de comonômeros por cadeia próximas (≅ 2,3 unidades por cadeia). Foram preparadas nanoesferas a partir dos polímeros sintetizados com e sem benznidazol como fármaco modelo. Foi observado um aumento no diâmetro hidrodinâmico médio e diminuição, em módulo, do potencial zeta, com valores de (91 a 92 nm) e (- 25 a - 32 mV), para as nanoesferas brancas, e (94 a 117 nm) e (- 17 a - 21 mV), para as nanoesferas com benznidazol, sendo todas monodispersas. Variações significativas destes parâmetros foram observadas devido à presença de fármaco associado ao vetor em relação às nanoesferas brancas. A porcentagem de encapsulação, eficiência de encapsulação e capacidade de carga das nanoesferas com benznidazol foram significativamente maiores para as nanoesferas de PLA-co-AGE para a formulação com 0,65 mg/mL de benznidazol, sugerindo maior associação do fármaco com este copolímero. As imagens de nanoesferas por microscopia eletrônica de varredura mostraram estruturas com estreita faixa de diâmetro (50 a 120 nm) e forma esférica. O teste de viabilidade celular em cultura de células J774A.1 e Vero evidenciaram uma baixa toxicidade das nanoesferas obtidas com os diferentes polímeros sintetizados mesmo em altas concentrações (500 μg/mL). A partir da obtenção de polímeros funcionalizados, este estudo abre perspectivas para o melhor entendimento da inserção de glicidil éteres em cadeias de poli(D,L-lactídeo) e das relações intermoleculares entre fármacos e polímeros no subsídio de novas alternativas terapêuticas.Synthetic routes to obtain biocompatible and functionalized polymers for coupling biological ligands are the focus of intense studies by major research groups. These polymers can be associated with bioactive compounds and used in therapy and medical diagnosis. The synthesis of statistic copolymers via ring opening polymerization of D,L-lactide in the presence of allyl glycidyl ether (AGE) and benzyl glycidyl ether (BGE) comonomers allowed evaluating the insertion of these groups in the polymeric chains. The synthesized polymers were characterized by 1H-NMR and gel permeation chromatography. The influence of the comonomers, synthetic conditions and catalysts used in the polymerizations were evaluated. There was a direct relationship between increasing the amounts of glycidyl ether in the reaction feed, a higher degree of insertion in the copolymer and lower molecular weights. The addition of 4-(dimethylamino)pyridine co-catalyst associated with tin octanoate did not provide higher comonomer insertion in the polymeric chain compared to tin octanoate alone. A higher degree of insertion was achieved with BGE than with AGE. The polymers that were selected for the preparation of nanospheres by the nanoprecipitation method had similar molecular weights (≅ 23,000 g/mol), low dispersities (1.1-1.3) and similar numbers of comonomer units per chain (≅ 2.3). Nanospheres were prepared from the synthesized polymers with and without benznidazole as a model drug. An increase in the average hydrodynamic diameter and a decrease in the zeta potential (in module) were observed, with values of (91 to 92 nm) and (- 25 to - 32 mV) for blank nanospheres, and (94 to 117 nm) and (- 17 to - 21 mV) for the nanospheres with benznidazole, all being monodisperse. Significant variations in these parameters due to the presence of drug associated with the vector as compared to blank nanospheres. The percentage of encapsulation, encapsulation efficiency and drug loading of benznidazole in the nanospheres were significantly higher for the PLA-co-AGE nanospheres with benznidazole at a concentration of 0.65 mg/mL, suggesting higher drug association with this copolymer. The nanosphere images by scanning electron microscopy showed structures with a narrow diameter range (50 a 120 nm) and spherical shape. The cell viability test on J774A.1 and Vero cells culture showed a low toxicity of the nanospheres obtained from the different copolymers even at high nanospheres concentrations (500 μg/mL). By allowing the preparation of functionalized polylactide derivatives this study opens perspectives for a better understanding of the insertion of glycidyl ethers in polylactide chains and of intermolecular interactions between drugs and polymers towards new therapeutic alternatives.Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo autor(a), 10/04/2018, com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0, que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que seja citado o autor e licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessCopolímerosÉteres glicídicosPolimerização por abertura de anel,Nanoesferas poliméricasCopolímeros de D,L-lactídeo e glicidil éteres funcionalizados : síntese, uso em nanoesferas, citotoxicidade e encapsulação de fármaco modelo.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOPLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-8924http://www.repositorio.ufop.br/bitstream/123456789/9852/2/license.txt62604f8d955274beb56c80ce1ee5dcaeMD52ORIGINALDISSERTAÇÃO_Copolímeros DLactídeo.pdfDISSERTAÇÃO_Copolímeros DLactídeo.pdfapplication/pdf3199698http://www.repositorio.ufop.br/bitstream/123456789/9852/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O_Copol%c3%admeros%20DLact%c3%addeo.pdf3ffc0d4a4abb5c1248051187298f1a8fMD51123456789/98522018-04-23 11:50:59.017oai:localhost:123456789/9852RGVjbGFyYcOnw6NvIGRlIGRpc3RyaWJ1acOnw6NvIG7Do28tZXhjbHVzaXZhCgpPIHJlZmVyaWRvIGF1dG9yOgoKYSlEZWNsYXJhIHF1ZSBvIGRvY3VtZW50byBlbnRyZWd1ZSDDqSBzZXUgdHJhYmFsaG8gb3JpZ2luYWwgZSBxdWUgZGV0w6ltIG8gZGlyZWl0byBkZSBjb25jZWRlciBvcyBkaXJlaXRvcyBjb250aWRvcyBuZXN0YSBsaWNlbsOnYS4gRGVjbGFyYSB0YW1iw6ltIHF1ZSBhIGVudHJlZ2EgZG8gZG9jdW1lbnRvIG7Do28gaW5mcmluZ2UsIHRhbnRvIHF1YW50byBsaGUgw6kgcG9zc8OtdmVsIHNhYmVyLCBvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBxdWFscXVlciBwZXNzb2Egb3UgZW50aWRhZGUuCgpiKVNlIG8gZG9jdW1lbnRvIGVudHJlZ3VlIGNvbnTDqW0gbWF0ZXJpYWwgZG8gcXVhbCBuw6NvIGRldMOpbSBvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBhdXRvciwgZGVjbGFyYSBxdWUgb2J0ZXZlIGF1dG9yaXphw6fDo28gZG8gZGV0ZW50b3IgZG9zIGRpcmVpdG9zIGRlIGF1dG9yIHBhcmEgY29uY2VkZXIgw6AgVW5pdmVyc2lkYWRlIEZlZGVyYWwgZGUgT3VybyBQcmV0by9VRk9QIG9zIGRpcmVpdG9zIHJlcXVlcmlkb3MgcG9yIGVzdGEgbGljZW7Dp2EgZSBxdWUgZXNzZSBtYXRlcmlhbCwgY3Vqb3MgZGlyZWl0b3Mgc8OjbyBkZSB0ZXJjZWlyb3MsIGVzdMOhIGNsYXJhbWVudGUgaWRlbnRpZmljYWRvIGUgcmVjb25oZWNpZG8gbm8gdGV4dG8gb3UgY29udGXDumRvcyBkbyBkb2N1bWVudG8gZW50cmVndWUuCgpjKVNlIG8gZG9jdW1lbnRvIGVudHJlZ3VlIMOpIGJhc2VhZG8gZW0gdHJhYmFsaG8gZmluYW5jaWFkbyBvdSBhcG9pYWRvIHBvciBvdXRyYSBpbnN0aXR1acOnw6NvIHF1ZSBuw6NvIGEgVUZPUCwgZGVjbGFyYSBxdWUgY3VtcHJpdSBxdWFpc3F1ZXIgb2JyaWdhw6fDtWVzIGV4aWdpZGFzIHBlbG8gY29udHJhdG8gb3UgYWNvcmRvLgoKRepositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332018-04-23T15:50:59Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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