Influência de marcadores genéticos e epigenéticos na ocorrência de mucosite oral quimioinduzida em pacientes oncopediátricos

• Autor(a) principal: Viana Filho, José Maria Chagas
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFPB
• Texto Completo: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/27180
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::ODONTOLOGIA; Odontopediatria; Mucosite oral - Pacientes oncopediátricos; Mucosite oral - Metotrexato; Estomatite; Polimorfismo Genético; Metilação de DNA; Pediatric dentistry; Oral mucositis - Oncopediatric patients; Oral mucositis - Methotrexate; Stomatitis; Genetic polymorphism; DNA methylation

A mucosite oral (MO) quimioinduzida é uma resposta inflamatória tecidual à ação bioquímica dos quimioterápicos, comumente observada em pacientes que fazem uso do Metotrexato (MTX). Essa droga, por sua vez, está relacionada a uma alteração de citocinas inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), e um desbalanço oxidativo, que pode reduzir a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT). Em adição, os níveis de vitamina D também foram associados à ocorrência de MO. Estudos têm mostrado que o mecanismo da toxicidade do MTX está relacionado a alterações genéticas, como polimorfismos de nucleotídeo único, e no perfil epigenético dos pacientes, sobretudo no que diz respeito à metilação do DNA. Diante disso, objetivou-se analisar a influência de modificações genéticas e epigenéticas em genes que codificam o receptor de vitamina D e genes envolvidos em mecanismos inflamatórios e do estresse oxidativo. Foram analisados se os polimorfismos BsmI G>A (rs1544410), FokI C>T (rs2228570) e TaqI T>C (rs731236) no gene VDR, bem como o perfil de metilação nos genes VDR, CAT, SOD3, IL-6 e TNF-α estavam associados à ocorrência de mucosite oral quimioinduzida em pacientes oncopediátricos tratados com MTX. Para tanto, realizou-se um estudo com 123 pacientes (5 a 19 anos), dos quais 102 eram do Hospital Napoleão Laureano (João Pessoa-PB) e tinham diagnóstico de leucemias ou linfomas e tratados com MTX, e 21 eram indivíduos saudáveis selecionados de clínica odontológica privada. A MO foi avaliada pelo Oral Assessment Guide modificado. Dados demográficos, clínicos, hematológicos e bioquímicos foram coletados em prontuários médico-odontológicos. Amostras de células epiteliais bucais foram obtidas por bochecho e o DNA genômico foi extraído para análise de polimofismos pela técnica PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism) e para análise de metilação do DNA por MSP (Methylation Specific PCR). Análise estatística foi realizada através dos testes Qui-quadrado, exato de Fisher, U de Mann-Whitney, Dwass-Steel-Critchlow-Fligner para comparações múltiplas e equilíbrio de Hard-Weinberg (p<0,05). O estudo de polimorfismo no gene VDR incluiu 102 pacientes oncopediátricos, no qual foi observada prevalência pelo sexo masculino (57,8%) e média de idade foi de 10,3 anos (±4,7). A MO atingiu 84,3% dos pacientes, dos quais 53,1% desenvolveram a forma grave da doença (MOG). Houve associação do genótipo CT do polimorfismo FokI C>T (rs2228570) (OR=1,81; IC=0,58–5,66; p=0,038), bem como do alelo G do polimorfismo BsmI G>A (rs1544410) (OR=2,27; IC=1,01–5,11; p=0,040) com a MOG. O estudo de metilação nos genes VDR, CAT, SOD3, IL-6 e TNF-α, envolveu 85 indivíduos, sendo 21 indivíduos saudáveis e 64 pacientes oncopediátricos. Predominou o sexo feminino (54,1%), com idade média de 11,1 anos (±4,3) e diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (56,5%). A maioria dos pacientes com câncer (75,0%) desenvolveu MO. Observou-se diferença nos perfis de metilação do gene TNF-α entre os grupos (p=0,004), sendo o perfil não-metilado mais frequente nos pacientes que haviam se recuperado da mucosite quando comparado de forma isolada com os pacientes que apresentavam mucosite no momento da coleta das amostras (p=0,049). Conclui-se, portanto, que ambas as modificações, genéticas e epigenéticas estão associadas à mucosite oral. Os polimorfismos FokI C>T (rs2228570) e BsmI G>A (rs1544410) no gene VDR, aumentam a chance de ocorrência de mucosite oral grave e o perfil de metilação em TNF-α está associado ao período pós-mucosite em pacientes oncopediátricos.