Avaliação das atividades biológicas de derivado oxazolidínico e incremento de solubilidade baseado em ciclodextrina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: SILVA, Rafael Ramos da
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
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Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32216
Resumo: Os derivados oxazolidinicos (DOx) foram descritos como compostos com atividade antimicrobiana e antitumoral. No entanto, um dos entraves desta molécula está em sua baixa solubilidade em água e consequentemente reduzida biodisponibilidade. Portanto, a utilização de complexos de inclusão baseados em ciclodextrina (CD) pode contribuir para uma melhoria desta limitação. Neste contexto, realizamos um estudo in silico para avaliar a capacidade de interação entre um novo DOx (LPSF/NB-14) e 2-hidroxi-beta-ciclodextrina (2-HPβCD) para formação de um complexo de inclusão. Posteriormente, desenvolvemos complexos de inclusão baseados em 2-HPβCD baseados na técnica de co-evaporação. Em seguida, técnicas de caracterização analítica foram realizadas através de microscopia eletrônica de varredura (MEV), infravermelho transformado de Fourier (IVTF), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN-1H), difração de raios X e análises térmicas. Posteriormente, um estudo de perfil cinético da liberação de DOx, teste de citotoxicidade usando células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) e testes de atividade biológica em linhagens bacterianas e fúngicas foram realizados. Os estudos in silico apresentaram as possíveis orientações com valores entre -5,9 kcal/mol e -5,6 kcal/mol, demonstrando a viabilidade da incorporação do DOx na 2-HPβCD. O aumento máximo de solubilidade foi obtido a 70mM de DOx usando 400 mM de 2-HPβCD, resultando em um incremento vinte vezes maior da solubilidade em água em relação ao DOX puro. As análises de MEV revelaram uma mudança significativa na morfologia das moléculas após o processo de inclusão. Os espectros de FTIR indicaram a formação de complexos de inclusão, considerando a diminuição da intensidade das bandas de absorção dos grupos funcionais do DOx. RMN-¹H apresentou mudanças químicas que indicaram estequiometria 1:1 de DOx:2-HPβCD. O complexo de inclusão também indicou diferentes comportamentos térmicos em comparação com o DOx puro. O perfil cinético da libertação de DOx em 2-HPBCD demonstrou uma maior liberação do composto em relação à sua mistura física em meio aquoso. O composto não exibiu citotoxicidade na forma pura ou após a síntese do complexo de inclusão. Em conclusão, estudos in silico forneceram uma visão mais importante sobre as interações entre DOx e 2-HPβCD. O perfil farmacocinético apresentou um curto tempo de liberação e alta quantidade de massa em meio sem citotoxicidade em PBMCs. O DOx não apresentou atividade bactericida no entanto, apresentou atividade fungicida em duas espécies de dermatófitos (T. rubrum e T. mentagrophytes) em concentrações de 16 µg/mL. Os ensaios de MTT em células tumorais demonstraram que os complexos de inclusão contendo DOx apresentaram diferenças na viabilidade celular com uma atividade melhor para a linhagem MCF-7. Desta forma foi possível demonstrar que o complexo de inclusão contribuiu para a melhoria da solubilidade e da atividade biológica deste novo derivado.
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Posteriormente, desenvolvemos complexos de inclusão baseados em 2-HPβCD baseados na técnica de co-evaporação. Em seguida, técnicas de caracterização analítica foram realizadas através de microscopia eletrônica de varredura (MEV), infravermelho transformado de Fourier (IVTF), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN-1H), difração de raios X e análises térmicas. Posteriormente, um estudo de perfil cinético da liberação de DOx, teste de citotoxicidade usando células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) e testes de atividade biológica em linhagens bacterianas e fúngicas foram realizados. Os estudos in silico apresentaram as possíveis orientações com valores entre -5,9 kcal/mol e -5,6 kcal/mol, demonstrando a viabilidade da incorporação do DOx na 2-HPβCD. O aumento máximo de solubilidade foi obtido a 70mM de DOx usando 400 mM de 2-HPβCD, resultando em um incremento vinte vezes maior da solubilidade em água em relação ao DOX puro. As análises de MEV revelaram uma mudança significativa na morfologia das moléculas após o processo de inclusão. Os espectros de FTIR indicaram a formação de complexos de inclusão, considerando a diminuição da intensidade das bandas de absorção dos grupos funcionais do DOx. RMN-¹H apresentou mudanças químicas que indicaram estequiometria 1:1 de DOx:2-HPβCD. O complexo de inclusão também indicou diferentes comportamentos térmicos em comparação com o DOx puro. O perfil cinético da libertação de DOx em 2-HPBCD demonstrou uma maior liberação do composto em relação à sua mistura física em meio aquoso. O composto não exibiu citotoxicidade na forma pura ou após a síntese do complexo de inclusão. Em conclusão, estudos in silico forneceram uma visão mais importante sobre as interações entre DOx e 2-HPβCD. O perfil farmacocinético apresentou um curto tempo de liberação e alta quantidade de massa em meio sem citotoxicidade em PBMCs. O DOx não apresentou atividade bactericida no entanto, apresentou atividade fungicida em duas espécies de dermatófitos (T. rubrum e T. mentagrophytes) em concentrações de 16 µg/mL. Os ensaios de MTT em células tumorais demonstraram que os complexos de inclusão contendo DOx apresentaram diferenças na viabilidade celular com uma atividade melhor para a linhagem MCF-7. Desta forma foi possível demonstrar que o complexo de inclusão contribuiu para a melhoria da solubilidade e da atividade biológica deste novo derivado.FACEPEOxazolidinic derivatives (OxD) have been described as compounds with antimicrobial and antitumor activities. However, OxD have low solubility in water and consequently reduced bioavailability. Also, the use of host-guest inclusion complex of OxD in 2-hydroxy-betacyclodextrin (2-HPβCD) contributes to the improvement of the solubility and bioavailability. In this context, we initially carried out an in silico study to evaluate the interaction capability between OxD (LPSF/NB-14) and 2-HPβCD for the formation of an inclusion complex. Subsequently, we developed inclusion complexes based on co-evaporation technique. The analytical characterization was performed by scanning electron microscopy (SEM), Fourier transform infrared (FTIR), nuclear magnetic resonance (¹H-NMR) spectroscopy, X-ray diffraction, and thermal analysis. The kinetic profile study of OxD release, cytotoxicity test using peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), and antimicrobial activities were evaluated. The in silico studies showed the molecule orientations with values ranging from -5.9 to -5.6 kcal/mol, demonstrating the viability of the inclusion complex. The maximum solubility was obtained at 70 mM OxD using 400 mM 2-HPβCD, resulting in a twenty-fold increase in water solubility. SEM analysis revealed a significant change in the morphology of the molecules after the inclusion process. FTIR spectra indicated the formation of the inclusion complexes, considering the decrease in the intensity of the absorption bands of the OxD functional groups. 1H-NMR showed chemical changes indicating 1:1 stoichiometry of OxD:2-HPβCD. The inclusion complex also indicated different thermal behaviors compared to pure OxD. The OxD release profile demonstrated a greater release of the compound relative to its physical mixing in an aqueous medium. The compound did not exhibit any significant cytotoxicity either in its pure form or after 2-HPβCD association. In conclusion, in silico studies provided an important insight into the interactions between OxD and 2-HPβCD. The pharmacokinetic profile showed a short release time and high amount of mass without cytotoxicity in PBMCs. The OxD did not present bactericidal activity. However, OxD (16 μg/mL) is effective against two species of dermatophytes (T. rubrum and T. mentagrophytes). MTT assays in tumor cells demonstrated differences in cell viability with improved activity for MCF-7 lineage. In this way, it was possible to demonstrate that the inclusion complex contributed to the improvement of the solubility and the biological activity of this new derivative.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessOxazolidinaCiclodextrinaAtividades antitumoralAvaliação das atividades biológicas de derivado oxazolidínico e incremento de solubilidade baseado em ciclodextrinaAvaliação das atividades biológicas de derivado oxazolidínico LPSF/NB-14 e desenvolvimento estratégico para incremento de solubilidade baseado em ciclodextrinainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Rafael Ramos da Silva.pdf.jpgTESE Rafael Ramos da Silva.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1299https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32216/6/TESE%20Rafael%20Ramos%20da%20Silva.pdf.jpg857e8c6771a5d688c1d6029b3effeef9MD56ORIGINALTESE Rafael Ramos da Silva.pdfTESE Rafael Ramos da Silva.pdfapplication/pdf13176184https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32216/1/TESE%20Rafael%20Ramos%20da%20Silva.pdf496064b674d26dec712be4e54aa9dec2MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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