Obtenção de biopolímero modificado para sistema de liberação Anti-Trypanosoma cruzi
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40882 |
Resumo: | A doença de Chagas, de acordo com a OMS, é considerada uma doença negligenciada e com altos índices de morbidade e mortalidade. O único fármaco disponível para o tratamento é o benznidazol (BNZ), com efeito terapêutico evidente na fase aguda, mas ineficaz na fase crônica. As demandas para melhorar a eficácia deste fármaco envolve o desenvolvimento de novos sistemas de liberação, tendo a produção de nanossistemas. Nesse contexto, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de uma matriz polimérica para a produção de nanopartículas visando o carreamento do BNZ. A goma de cajueiro (GC) foi selecionada como matriz por possuir estrutura versátil. Ela foi modificada com o anidrido ftálico utilizando um reator de micro-ondas (MW). Foram obtidos três derivados de goma do cajueiro ftalada (GCF) e as características estruturais e físico-químicas foram investigadas por FTIR, GPC, análise elementar, RMN 1 H, grau de substituição, TG, DRX e solubilidade em fluido gástrico simulado (FGS) e água. O derivado GCF 1 foi utilizado como matriz para a obtenção de nanopartículas. Para otimização das propriedades do sistema, foi aplicado o desenho experimental de Plackett-Burman (DPB), no qual oito formulações foram produzidas com posterior avaliação das influências dos fatores como: quantidade de polímero, quantidade de fármaco, volume de fase aquosa e volume de solvente. Para esta triagem, as nanopartículas foram caracterizadas por DLS, potencial zeta, eficiência de encapsulação (EE) e drug loading (DL). Desta forma, foi observado que o tamanho de partícula, PDI, EE e DL, sofreram influência estatisticamente significante. O potencial zeta não foi influenciado por nenhum dos fatores. A formulação 1, apresentou boas características, como alta EE 51,2 ±2,13%, DL de 25,6 ±1,06%, tamanho de 187,9 ±3,64 nm, PDI de 0,24 ±0,015 e potencial zeta de -41,9 ±1,97 mV, tornando-a uma boa escolha para o carreamento do BNZ. A formulação foi caracterizada por análise de FTIR, estabilidade em FGS e fluido intestinal simulado (FIG), ambos sem enzimas, em conjunto com a morfologia por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), ensaios de cinética e liberação in vitro. Atividade citotóxica foi avaliada frente a linhagem celular de macrófagos RAW 264.7 e a atividade anti-T. cruzi foi avaliada frente a cepa Y para as formas epimastigota e tripomastigota. As nanopartículas apresentaram boa estabilidade no FGS, contudo para o FIS foi observado aumento no tamanho e PDI das partículas corroborando com os dados de DLS e MEV. No estudo de liberação in vitro foi observado que em ambiente básico, as nanopartículas tendem a liberar maior percentual de BNZ, com adequação aos modelos cinéticos Peppas-Sahlin e Korsmeyer-Peppas para os fluidos gástrico e intestinal, respectivamente. As nanopartículas apresentaram excelente atividade antiparasitárias contra as formas epimastigota e tripomastigota, sem, no entanto, apresentar citotoxicidade no ensaio correspondente. Com base nisso, a goma de cajueiro ftalada foi desenvolvida de forma eficiente apresentando-se como uma matriz biopolimérica inovadora com propriedades promissoras para a formação de nanopartículas visando o carreamento de BNZ. Além disso, tal sistema, se mostrou seguro e eficaz quanto ao efeito anti-T. cruzi, o que demonstra o desenvolvimento de uma potencial plataforma terapêutica. |
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As demandas para melhorar a eficácia deste fármaco envolve o desenvolvimento de novos sistemas de liberação, tendo a produção de nanossistemas. Nesse contexto, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de uma matriz polimérica para a produção de nanopartículas visando o carreamento do BNZ. A goma de cajueiro (GC) foi selecionada como matriz por possuir estrutura versátil. Ela foi modificada com o anidrido ftálico utilizando um reator de micro-ondas (MW). Foram obtidos três derivados de goma do cajueiro ftalada (GCF) e as características estruturais e físico-químicas foram investigadas por FTIR, GPC, análise elementar, RMN 1 H, grau de substituição, TG, DRX e solubilidade em fluido gástrico simulado (FGS) e água. O derivado GCF 1 foi utilizado como matriz para a obtenção de nanopartículas. 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A formulação foi caracterizada por análise de FTIR, estabilidade em FGS e fluido intestinal simulado (FIG), ambos sem enzimas, em conjunto com a morfologia por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), ensaios de cinética e liberação in vitro. Atividade citotóxica foi avaliada frente a linhagem celular de macrófagos RAW 264.7 e a atividade anti-T. cruzi foi avaliada frente a cepa Y para as formas epimastigota e tripomastigota. As nanopartículas apresentaram boa estabilidade no FGS, contudo para o FIS foi observado aumento no tamanho e PDI das partículas corroborando com os dados de DLS e MEV. No estudo de liberação in vitro foi observado que em ambiente básico, as nanopartículas tendem a liberar maior percentual de BNZ, com adequação aos modelos cinéticos Peppas-Sahlin e Korsmeyer-Peppas para os fluidos gástrico e intestinal, respectivamente. As nanopartículas apresentaram excelente atividade antiparasitárias contra as formas epimastigota e tripomastigota, sem, no entanto, apresentar citotoxicidade no ensaio correspondente. Com base nisso, a goma de cajueiro ftalada foi desenvolvida de forma eficiente apresentando-se como uma matriz biopolimérica inovadora com propriedades promissoras para a formação de nanopartículas visando o carreamento de BNZ. Além disso, tal sistema, se mostrou seguro e eficaz quanto ao efeito anti-T. cruzi, o que demonstra o desenvolvimento de uma potencial plataforma terapêutica.FACEPEChagas disease, according to the WHO, is considered a neglected disease with high rates of morbidity and mortality. The only drug available for treatment is benznidazole (BNZ), with an evident therapeutic effect in the acute phase, but ineffective in the chronic phase. The demands to improve the effectiveness of this drug involve the development of new delivery systems, having the production of nanosystems. In this context, the present work proposes the development of a polymeric matrix to produce nanoparticles aiming at carrying the BNZ. Cashew gum (CG) was selected as a matrix because of its versatile structure. It was modified with phthalic anhydride using a microwave reactor (MW). Three phthalate cashew gum (PCG) derivatives were obtained, and the structural and physicochemical characteristics were investigated by FTIR, GPC, elemental analysis, 1 H NMR, degree of substitution, TG, XRD and solubility in simulated gastric fluid (SGF) and water. The PCG 1 derivative was used as a matrix to obtain nanoparticles. To optimize the system properties, the Plackett-Burman (DPB) experimental design was applied, in which eight formulations were produced with subsequent evaluation of the influences of factors such as: polymer amount, drug amount, aqueous phase volume and volume of solvent. For this screening, the nanoparticles were characterized by DLS, zeta potential, encapsulation efficiency (EE) and drug loading (DL). Thus, it was observed that the particle size, PDI, EE and DL, suffered a statistically significant influence. The zeta potential was not influenced by any of the factors. Formulation 1 had good characteristics, such as high EE 51.2 ±2.13%, DL of 25.6 ±1.06%, size of 187.9 ±3.64 nm, PDI of 0.24 ±0.015 and zeta potential of -41.9 ±1.97 mV, making it a good choice for BNZ loading. The formulation was characterized by FTIR analysis, stability in SGF and simulated intestinal fluid (SIF), both without enzymes, together with scanning electron microscopy (SEM) morphology, kinetic and in vitro release assays. Cytotoxic activity was evaluated against RAW 264.7 macrophage cell line and anti-T. cruzi was evaluated against strain Y for epimastigote and trypomastigote forms. The nanoparticles showed good stability in the SGF, however for the SIF an increase in the size and PDI of the particles was observed, corroborating with the DLS and MEV data. In the in vitro release study, it was observed that in a basic environment, nanoparticles tend to release a higher percentage of BNZ, with adaptation to the Peppas-Sahlin and Korsmeyer-Peppas kinetic models for gastric and intestinal fluids, respectively. The nanoparticles showed excellent antiparasitic activity against epimastigote and trypomastigote forms, without, however, showing cytotoxicity in the corresponding assay. Based on this, the phthalate cashew gum was efficiently developed, presenting itself as an innovative biopolymer matrix with promising properties for the formation of nanoparticles aimed at carrying BNZ. Furthermore, this system proved to be safe and effective in terms of its anti-T. cruzi, which demonstrates the development of a potential therapeutic platform.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessDoença de chagasDoenças negligenciadasFarmacologiaObtenção de biopolímero modificado para sistema de liberação Anti-Trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdfTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdfapplication/pdf3606722https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40882/1/TESE%20Ant%c3%b4nia%20Carla%20de%20Jesus%20Oliveira.pdf3a85923fbe68515227889b3cd9de906dMD51TEXTTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdf.txtTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdf.txtExtracted texttext/plain209526https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40882/4/TESE%20Ant%c3%b4nia%20Carla%20de%20Jesus%20Oliveira.pdf.txt373d5b98c808ccd9e9614fe26a1827d5MD54THUMBNAILTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdf.jpgTESE Antônia Carla de Jesus Oliveira.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1190https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40882/5/TESE%20Ant%c3%b4nia%20Carla%20de%20Jesus%20Oliveira.pdf.jpg59d75dfad851407f066c4714bc52582fMD55CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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