Estudos computacionais e sintéticos de derivados pirimidinônicos potencialmente bioativos
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/55514 |
Resumo: | Compostos heterocíclicos nitrogenados são amplamente encontrados na natureza e se destacam devido ao seu largo espectro de aplicação biológica. As pirimidinas e seus derivados, especialmente as pirimidinonas, são os compostos heterocíclicos nitrogenados mais importantes encontrados na natureza, pois compõe fundamentalmente a estrutura dos ácidos nucléicos. Em decorrência disso, uma grande parte da P&D de medicamentos tem sido voltada para os estudos sintéticos e biológicos dessa classe de compostos. Deste modo, diante do potencial farmacológico dos derivados de pirimidinas e do grande desafio mundial em combater as doenças infecciosas, o presente trabalho realizou um amplo estudo com ênfase em antivirais que contempla a revisão e a análise de artigos científicos e banco de dados de medicamentos e patentes, bem como, a triagem virtual de 119 compostos pirimidínicos/pirimidinônicos provenientes de uma biblioteca interna contra os alvos Mpro e RdRp do SARS-CoV-2. Também realizou-se a síntese e o estudo reacional de novos derivados pirimidinônicos e seus intermediários por meio de uma metodologia sustentável. Realizamos também a triagem virtual de mais de 27 mil amidas obtidas do banco de dados ChemBL através de docking e dinâmica molecular contra alvos importantes do Aedes aegypti. Os resultados obtidos evidenciaram a grande importância dos derivados pirimidínicos/pirimidinônicos na P&D de medicamentos antivirais. No seu amplo espectro de atividades antivirais encontram-se relatadas, por exemplo, aplicações anti-HIV, anti-influenza, anti-arboviral e anti-SARS-CoV-2. Esses compostos compõem cerca de 23% de todos os antivirais aprovados pelas agências reguladoras dos EUA, UE e Canadá, e são parte importante nos interesses estratégicos, científicos e tecnológicos de países desenvolvidos. A triagem virtual encontrou 17 derivados pirimidínicos/pirimidinônicos com alta probabilidade de interação com as proteínas Mpro e RdRp do SARS-CoV-2, além de boa predição ADMET, sendo candidatos promissores para posteriores testes in vitro. Oito compostos pirimidinônicos 9a-h foram sintetizados utilizando um sistema binário de solventes sustentáveis (água/etanol), método inédito para a obtenção de 4-hidróxi-2,6-dissubstituído-pirimidina-5- carbonitrilas. Os rendimentos variaram entre 52-80%, sendo quatro compostos 9e-h inéditos. Os acrilatos intermediários 7a-h também foram obtidos por métodos sustentáveis, livres de solventes, utilizando-se o líquido iônico DIPEAc como meio reacional, sendo os composto 7e, 7f e 7h inéditos. Os estudos de reatividade mostraram a influência do solvente, da quantidade de base e dos efeitos eletrônicos dos substituintes, levando a proposição de um mecanismo simultâneo que dificulta a formação dos compostos pirimidinônicos. Por fim, obtivemos através de triagem virtual ,13 amidas que apresentaram baixa ou nenhuma probabilidade de interação com a AaGST, podendo escapar do mecanismo de resistência a inseticidas associado a essa enzima, sendo a Amida 6 um forte e seletivo candidato a testes biológicos contra o Aedes aegypti. Sendo assim, o presente estudo contribui para a P&D de derivados pirimidínicos/pirimidinônicos com aplicações antivirais e contra Dengue, bem como, para a otimização de rotas sintéticas sustentáveis na obtenção desses compostos. |
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Em decorrência disso, uma grande parte da P&D de medicamentos tem sido voltada para os estudos sintéticos e biológicos dessa classe de compostos. Deste modo, diante do potencial farmacológico dos derivados de pirimidinas e do grande desafio mundial em combater as doenças infecciosas, o presente trabalho realizou um amplo estudo com ênfase em antivirais que contempla a revisão e a análise de artigos científicos e banco de dados de medicamentos e patentes, bem como, a triagem virtual de 119 compostos pirimidínicos/pirimidinônicos provenientes de uma biblioteca interna contra os alvos Mpro e RdRp do SARS-CoV-2. Também realizou-se a síntese e o estudo reacional de novos derivados pirimidinônicos e seus intermediários por meio de uma metodologia sustentável. Realizamos também a triagem virtual de mais de 27 mil amidas obtidas do banco de dados ChemBL através de docking e dinâmica molecular contra alvos importantes do Aedes aegypti. Os resultados obtidos evidenciaram a grande importância dos derivados pirimidínicos/pirimidinônicos na P&D de medicamentos antivirais. No seu amplo espectro de atividades antivirais encontram-se relatadas, por exemplo, aplicações anti-HIV, anti-influenza, anti-arboviral e anti-SARS-CoV-2. Esses compostos compõem cerca de 23% de todos os antivirais aprovados pelas agências reguladoras dos EUA, UE e Canadá, e são parte importante nos interesses estratégicos, científicos e tecnológicos de países desenvolvidos. A triagem virtual encontrou 17 derivados pirimidínicos/pirimidinônicos com alta probabilidade de interação com as proteínas Mpro e RdRp do SARS-CoV-2, além de boa predição ADMET, sendo candidatos promissores para posteriores testes in vitro. Oito compostos pirimidinônicos 9a-h foram sintetizados utilizando um sistema binário de solventes sustentáveis (água/etanol), método inédito para a obtenção de 4-hidróxi-2,6-dissubstituído-pirimidina-5- carbonitrilas. Os rendimentos variaram entre 52-80%, sendo quatro compostos 9e-h inéditos. Os acrilatos intermediários 7a-h também foram obtidos por métodos sustentáveis, livres de solventes, utilizando-se o líquido iônico DIPEAc como meio reacional, sendo os composto 7e, 7f e 7h inéditos. Os estudos de reatividade mostraram a influência do solvente, da quantidade de base e dos efeitos eletrônicos dos substituintes, levando a proposição de um mecanismo simultâneo que dificulta a formação dos compostos pirimidinônicos. Por fim, obtivemos através de triagem virtual ,13 amidas que apresentaram baixa ou nenhuma probabilidade de interação com a AaGST, podendo escapar do mecanismo de resistência a inseticidas associado a essa enzima, sendo a Amida 6 um forte e seletivo candidato a testes biológicos contra o Aedes aegypti. Sendo assim, o presente estudo contribui para a P&D de derivados pirimidínicos/pirimidinônicos com aplicações antivirais e contra Dengue, bem como, para a otimização de rotas sintéticas sustentáveis na obtenção desses compostos.CAPESNitrogenous heterocyclic compounds are widely found in nature and stand out due to their wide spectrum of biological application. Pyrimidines and their derivatives, especially pyrimidinones, are the most important nitrogenous heterocyclic compounds found in nature, as they fundamentally compose the structure of nucleic acids. As a result, a large part of drug R&D has been focused on synthetic and biological studies of this class of compounds. Thus, in view of the pharmacological potential of pyrimidine derivatives and the great worldwide challenge of combating infectious diseases, the present work carried out a broad study with an emphasis on antivirals that includes the review and analysis of scientific articles and database of drugs and patents, as well as the virtual screening of 119 pyrimidine/pyrimidinone compounds from an in-house library against the Mpro and RdRp targets of SARS-CoV-2. The synthesis and reactional study of new pyrimidines derivatives and their intermediates were also carried out using a eco-friendly methodology. We also performed virtual screening of more than 27,000 amides obtained from the ChemBL database through docking and molecular dynamics against important Aedes aegypti targets. The results obtained showed the great importance of pyrimidine/pyrimidinone derivatives in the R&D of antiviral drugs. In its wide spectrum of antiviral activities, for example, anti-HIV, anti-influenza, anti- arboviral and anti-SARS-CoV-2 applications are reported. These compounds make up about 23% of all antivirals approved by regulatory agencies in the US, EU and Canada, and are an important part of the strategic scientific and technological interests of developed countries. The virtual screening found 17 pyrimidine/pyrimidinone derivatives with a high probability of interaction with the SARS-CoV-2 proteins Mpro and RdRp, in addition to good ADMET prediction, being promising candidates for further in vitro assay. Eight 9a-h pyrimidinone compounds were synthesized using a binary system of sustainable solvents (water/ethanol), an unprecedented method for obtaining 4-hydroxy-2,6- disubstituted-pyrimidine-5-carbonitriles. Yields ranged from 52-80%, with four new 9e-h compounds. Intermediate acrylates 7a-h were also obtained by sustainable, solvent-free methods, using the ionic liquid DIPEAc as the reaction medium, with compounds 7e, 7f and 7h being unpublished. The reactivity studies showed the influence of the solvent, the amount of base and the electronic effects of the substituents, leading to the proposition of a simultaneous mechanism that hinders the formation of pyrimidinone compounds. Finally, through virtual screening, we obtained 13 amides that showed low or no probability of interaction with AaGST, possibly escaping the mechanism of resistance to insecticides associated with this enzyme, with Amide 6 being a strong and selective candidate for biological assay against Aedes aegypti. Therefore, the present study contributes to the R&D of pyrimidine/pyrimidinone derivatives with antiviral and dengue applications, as well as to the optimization of eco-friendly synthetic routes to obtain these compounds.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias BiologicasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessDerivados de pirimidinaPirimidinonasAntiviraisSíntese sustentávelDengueTriagem virtualEstudos computacionais e sintéticos de derivados pirimidinônicos potencialmente bioativosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/55514/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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