Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: SOUZA, Eduarda Karynne
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37894
Resumo: HERNANDES, Valéria Pereira, também é conhecida em citações bibliográficas por: PEREIRA, Valéria
id UFPE_24272c2daa1123a759028acbdbd963c9
oai_identifier_str oai:repositorio.ufpe.br:123456789/37894
network_acronym_str UFPE
network_name_str Repositório Institucional da UFPE
repository_id_str 2221
spelling SOUZA, Eduarda Karynnehttp://lattes.cnpq.br/7524657781357638http://lattes.cnpq.br/4452595578488925http://lattes.cnpq.br/9260270756078209FARIA, Antônio Rodolfo deHERNANDES, Valéria Pereira2020-09-10T17:19:11Z2020-09-10T17:19:11Z2019-08-15SOUZA, Eduarda Karynne. Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi. 2019. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37894HERNANDES, Valéria Pereira, também é conhecida em citações bibliográficas por: PEREIRA, ValériaA doença de Chagas é uma parasitose, causada pelo protozoário Tripanossoma cruzi e atinge cerca de 7 milhões de pessoas no mundo. O arsenal farmacológico para o tratamento da doença se resume ao uso do benznidazol e do nifurtimox, drogas com efeitos colaterais importantes e baixa eficácia de cura, o que implica na necessidade do desenvolvimento de alternativas terapêuticas. Os heterociclos de cinco membros, como as isoxazolinas, bem como ácidos hidroxâmicos são comumente empregados no desenvolvimento de moléculas bioativas por apresentarem dentre outras, as atividades antimicrobiana, antitumoral, anti-inflamatória e antiparasitária. Esse trabalho tem, portanto, como objetivo sintetizar duas séries de moléculas contendo a função ácido hidroxâmico e os núcleos isoxazolínicos azabicíclicos de cinco e seis membros, para posterior avaliação do perfil de citotoxicidade e atividade tripanossomicida dos mesmos. Por meio de reações de cicloadição 1,3-dipolar, entre enamidas endocíclicas de cinco e seis membros com o N-óxido de nitrila CEFNO, foram obtidos os ésteres isoxazolínicos azabicíclicos que, posteriormente foram submetidos a reação com hidroxilamina em meio básico para formação do híbrido ácido hidroxâmico isoxazolínico. As moléculas finais foram sintetizadas com sucesso, embora o processo de síntese e de purificação devam ser otimizados. Foram obtidas sete moléculas finais de cada série com rendimentos entre 14 – 77 %, que foram caracterizadas pelos métodos espectrométricos de RMN de ¹H e ¹³C, IV-ATR e massas (MALDTOF) e tiveram suas propriedades físico-químicas determinadas. Os compostos sintetizados foram submetidos à avaliação de suas atividades tripanosomicida para as formas evolutivas tripomastigota e amastigota, bem como a avaliação da citotoxicidade. Foram obtidos resultados biológicos com valores de IC₅₀ entre 2,95 e 11,70 μM e CC₅₀ entre 158,46 e 691,35 μM para série de cinco membros e IC₅₀ entre 17,29 e 329,69 μM e CC₅₀ entre 37,45 e 194,17 μM para série de seis membros, no teste com a forma tripomastigota. Os compostos da 1a, 1c e 1e foram mais ativos que o fármaco padrão utilizado, benzinidazol, (IC₅₀ = 40,96 μM e CC₅₀ = 597,39 μM) e menos citotóxicos. Na série de seis membros os compostos 2f e 2g foram mais ativos que o benznidazol, porém foram mais citotóxicos. No teste com amastigota, os compostos 1d e 2d apresentaram atividade com IC₅₀ de 22,93 μM e 16,79 μM, respectivamente, apresentaram toxicidade maior que o fármaco padrão para fibroblastos L929, mas com índice de seletividade de 5,1 e 3,4. Os resultados obtidos se mostraram bastante promissores na sequência de estudos para obtenção de novos fármacos antichagásicos realmente eficazes e pouco tóxicos.CNPqCAPESChagas disease is a parasitosis caused by the protozoan Tripanossoma cruzi and affects about 7 million people worldwide. The pharmacological arsenal for the treatment of the disease is limited to the use of benznidazole and nifurtimox, drugs with important side effects and low healing efficacy, which implies the need to develop therapeutic alternatives. The five-membered heterocycles, such as isoxazolines, as well as hydroxamic acids are commonly used in the development of bioactive molecules because they present, among others, antimicrobial, antitumor, anti-inflammatory and anti-parasitic activities. This work, therefore, aims to synthesize two series of compounds containing hydroxamic acid function and the five- and six-membered azabicyclic isoxazolinic nuclei, for further evaluation of their cytotoxicity profile and trypanosomicidal activity. Through 1,3-dipolar cycloaddition reactions, between five- and six-membered endocyclic enamides with the CEFNO nitrile N-oxide, the azabicyclic isoxazoline esters were obtained, which were subsequently underwent to reaction with hydroxylamine in basic medium to form hybrids of isoxazoline and hydroxamic acid. The final hybrid compounds have been successfully synthesized, although the synthesis and purification process must be optimized. Seven final molecules from each series were obtained with yields between 14 - 77%, which were fully characterized by ¹H and ¹³C NMR spectrometric methods, IV-ATR and Mass spectrometry (MALD-TOF) and had their physicochemical properties determined. The synthesized compounds were underwent to the trypanosomicidal activities evaluation for the evolutionary forms trypomastigote and amastigote, as well as the evaluation of cytotoxicity. Against trypomastigote form, the obtained values were as follow: IC₅₀ between 2.95 and 11.70 μM and CC₅₀ between 158.46 and 691.35 μM for the five-membered series and IC₅₀ between 17.29 and 329,69 μM and CC₅₀ between 37.45 and 194.17 μM for the six-membered series. The compounds 1a, 1c and 1e (five-membered series) were more active than the standard drug used, benzinidazole, (IC₅₀ = 40.96 μM and CC₅₀ = 597.39 μM) and less cytotoxic than it. Regarding to the six-membered series, compounds 2f and 2g were more active than benznidazole, but were more cytotoxic than it. Against the amastigote form, compounds 1d and 2d showed IC₅₀ of 22.93 μM and 16.79 μM, respectively, being more toxic than the standard drug benznidazole for L929 fibroblasts, but with the selectivity index of 5.1 and 3.4 respectively. The chemical and biological results have shown to be quite promising to further studies to obtain new, effective and low-toxic antichagasic drugs.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessFármacosDoença de ChagasHibridização molecularNovos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdfDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdfapplication/pdf4998011https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdfd868d024c185681f1150d94715af66abMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82310https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/3/license.txtbd573a5ca8288eb7272482765f819534MD53TEXTDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdf.txtDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdf.txtExtracted texttext/plain244314https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/4/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdf.txt487b1aa034a67c88a96b886af18ee44eMD54THUMBNAILDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Eduarda Karynne Souza.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1173https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdf.jpg470404240b3730169a61fdcffce7f721MD55123456789/378942020-09-11 02:11:10.821oai:repositorio.ufpe.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212020-09-11T05:11:10Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false
dc.title.pt_BR.fl_str_mv Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
title Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
spellingShingle Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
SOUZA, Eduarda Karynne
Fármacos
Doença de Chagas
Hibridização molecular
title_short Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
title_full Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
title_fullStr Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
title_full_unstemmed Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
title_sort Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi
author SOUZA, Eduarda Karynne
author_facet SOUZA, Eduarda Karynne
author_role author
dc.contributor.authorLattes.pt_BR.fl_str_mv http://lattes.cnpq.br/7524657781357638
dc.contributor.advisorLattes.pt_BR.fl_str_mv http://lattes.cnpq.br/4452595578488925
dc.contributor.advisor-coLattes.pt_BR.fl_str_mv http://lattes.cnpq.br/9260270756078209
dc.contributor.author.fl_str_mv SOUZA, Eduarda Karynne
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv FARIA, Antônio Rodolfo de
dc.contributor.advisor-co1.fl_str_mv HERNANDES, Valéria Pereira
contributor_str_mv FARIA, Antônio Rodolfo de
HERNANDES, Valéria Pereira
dc.subject.por.fl_str_mv Fármacos
Doença de Chagas
Hibridização molecular
topic Fármacos
Doença de Chagas
Hibridização molecular
description HERNANDES, Valéria Pereira, também é conhecida em citações bibliográficas por: PEREIRA, Valéria
publishDate 2019
dc.date.issued.fl_str_mv 2019-08-15
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2020-09-10T17:19:11Z
dc.date.available.fl_str_mv 2020-09-10T17:19:11Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.citation.fl_str_mv SOUZA, Eduarda Karynne. Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi. 2019. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019.
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37894
identifier_str_mv SOUZA, Eduarda Karynne. Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi. 2019. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019.
url https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37894
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
rights_invalid_str_mv Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de Pernambuco
dc.publisher.program.fl_str_mv Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
dc.publisher.initials.fl_str_mv UFPE
dc.publisher.country.fl_str_mv Brasil
publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de Pernambuco
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFPE
instname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
instacron:UFPE
instname_str Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
instacron_str UFPE
institution UFPE
reponame_str Repositório Institucional da UFPE
collection Repositório Institucional da UFPE
bitstream.url.fl_str_mv https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdf
https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/2/license_rdf
https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/3/license.txt
https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/4/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdf.txt
https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37894/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Eduarda%20Karynne%20Souza.pdf.jpg
bitstream.checksum.fl_str_mv d868d024c185681f1150d94715af66ab
e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34
bd573a5ca8288eb7272482765f819534
487b1aa034a67c88a96b886af18ee44e
470404240b3730169a61fdcffce7f721
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
repository.mail.fl_str_mv attena@ufpe.br
_version_ 1802310847385567232

Registros relacionados