Reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros com N-óxido de nitrila. Síntese e avaliação da atividade antiinflamatória de derivados isoxazolínicos bicíclicos pirrolidínicos e antimicrobiana de enamidas endocíclicas de 5 membros

• Autor(a) principal: José dos Santos, Rosiel
• Data de Publicação: 2003
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
• dARK ID: ark:/64986/0013000003b8c
• Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/3405
• topic: Síntese orgânica; Reação de cicloadição; Derivados isoxazolínicos; Síntese; Atividade antiinflamatória e antimicrobiana; Enamidas endocíclicas de 5 membros; Elucidação estrutural dos compostos; Reação de amonólise

Enecarbamatos e enamidas endocíclicas são versáteis substâncias para a síntese de biciclos e heterociclos contendo nitrogênio, com importantes atividades biológicas. Embora conhecidos um grande número de reações de cicloadição 1,3-dipolar, de óxidos de nitrila com substâncias que possuem ligações duplas, a utilização de enecarbamatos e enamidas endocíclicas como dipolarófilos é, até o presente trabalho, desconhecida. Em vista do fato de que enecarbamatos e enamidas endocíclicas possuem uma ligação dupla estrategicamente localizada, vizinha a um átomo de nitrogênio, eles poderiam ser utilizados como material de partida na obtenção de novos núcleos isoxazolínicos bicíclicos, através de reações de cicloadição 1,3-dipolar. Neste trabalho, nós descrevemos as reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros, assim como a aplicação na obtenção de derivados isoxazolínicos bicíclicos, com potenciais atividades antiinflamatórias. Enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros foram preparadas a partir da N-acilação do monômero 1-pirrolina 51a , que por sua vez, é obtido pela destrimerização de seu respectivo trímero 52 (55%). Várias enamidas foram preparadas, variando o grupo substituinte no anel aromático do grupamento benzoila, em posições meta e para: NO2, t-Bu, Ome e F (15 a 50%). A reação de cicloadição [3+2] envolve espécies dipolares (1,3-dipolos) com alquenos ou alquinos (dipolarófilos), produzindo anéis de 5 membros. As altas estéreo e regiosseletividade apresentadas neste trabalho, foram explicadas e confirmadas pela teoria de orbitais moleculares de fronteira. As novas isoxazolinas bicíclicas pirrolidínicas obtidas 60, 61 e 62 (60 65%) foram caracterizadas por métodos espectrométricos (RMN 13C, 1H, IVFT e MASSAS de alta resolução). Posteriormente os novos núcleos isoxazolínicos obtidos foram submetidos a reações de amonólise da função éster, com hidróxido de amônio, para obtenção da função amida, importante para atividade antiinflamatória desejada. As enamidas endocíclicas de 5 membros foram submetidas a testes de atividade antimicrobiana, enquanto que as amidas N-(Benzoil)-isoxazolinas 64 foram submetidas à avaliação da toxicidade aguda e atividade antiinflamatória. A enamida 55e apresentou atividade para Staphylococcus aureus, Sarcina lútea, Bacillus subtilis e Escherichia coli, com halos de inibição entre 10 e 17mm. Contra Cândida sp a enamida 55e apresentou halo de inibição de até 47mm. Os testes preliminares de toxicidade aguda revelaram substâncias com alta toxicidade para doses de 1000 mg/Kg, sendo observados efeitos estimulantes e depressores sobre o sistema nervoso central (SNC). Quanto à atividade antiinflamatória, realizada pelo método de edema de pata induzido por carragenina, as amidas 64 apresentaram excelentes resultados, particularmente para as fêmeas, sugerindo uma atividade endógena semelhante ao cortisol, atingindo uma média de inibição de 39% para a amida 64b, contra 26% da Indometacina (padrão). A obtenção dos novos núcleos isoxazolínicos pirrolidínicos demonstra o grande potencial e versatilidade sintética da metodologia desenvolvida, na obtenção dos heterobiciclos com importantes atividades biológicas