Desenvolvimento de vacina de DNA multiepítopo como imunoterapia contra o câncer cervical

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: MELO, Alanne Rayssa da Silva
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
dARK ID: ark:/64986/0013000007zkq
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/42760
Resumo: O câncer cervical é quarta neoplasia mais prevalente em mulheres no mundo. Além disso, os cânceres associados à infecção pelo papilomavírus humano (HPV) incluem desde lesões neoplásicas anogenitais bem como orofaríngeas. A atividade da proteína E7 produzida por HPV de alto risco é apontada como uma das principais mediadoras da carcinogênese. O presente estudo objetivou desenvolver estratégias terapêuticas contra lesões associadas à infecção pelo HPV-16 através da elicitação de resposta imune contra epítopos imunogênicos da proteína E7 do HPV-16, em modelo pré-clínico. Como adjuvante vacinal foram utilizados o imunomodulador Ii- PADRE e sequências linkers. Quanto a confecção da vacina de DNA, os genes de interesse foram clonados no vetor pVAX. Camundongos C57 black foram desafiados com a linhagem tumoral C3, seguido de imunização em esquema prime-boost homólogo e eletroporação. A avaliação dos efeitos antitumorais foi realizada através da investigação de citocinas presentes no soro e nos tumores, além da pesagem, monitoramento do crescimento, e análise histopatológica dos tumores. Nossos dados não revelaram diferença estatística entre os grupos, porém é possível observar uma tendência para o aumento de citocinas Th1, menor densidade tumoral, e menor pleomorfismo em tumores de animais imunizados com o plasmídeo multi E7 associado ao Ii-PADRE, o que pode indicar um possível potencial imunogênico desta estratégia vacinal para a indução da resposta celular protetiva. Além disso, melhorias na construção vacinal E7 se fazem necessárias para obtenção de uma melhor performance.
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O presente estudo objetivou desenvolver estratégias terapêuticas contra lesões associadas à infecção pelo HPV-16 através da elicitação de resposta imune contra epítopos imunogênicos da proteína E7 do HPV-16, em modelo pré-clínico. Como adjuvante vacinal foram utilizados o imunomodulador Ii- PADRE e sequências linkers. Quanto a confecção da vacina de DNA, os genes de interesse foram clonados no vetor pVAX. Camundongos C57 black foram desafiados com a linhagem tumoral C3, seguido de imunização em esquema prime-boost homólogo e eletroporação. A avaliação dos efeitos antitumorais foi realizada através da investigação de citocinas presentes no soro e nos tumores, além da pesagem, monitoramento do crescimento, e análise histopatológica dos tumores. Nossos dados não revelaram diferença estatística entre os grupos, porém é possível observar uma tendência para o aumento de citocinas Th1, menor densidade tumoral, e menor pleomorfismo em tumores de animais imunizados com o plasmídeo multi E7 associado ao Ii-PADRE, o que pode indicar um possível potencial imunogênico desta estratégia vacinal para a indução da resposta celular protetiva. Além disso, melhorias na construção vacinal E7 se fazem necessárias para obtenção de uma melhor performance.CAPESCervical cancer is the fourth most prevalent neoplasm in women worldwide. Also, cancers associated with human papillomavirus (HPV) infection range from anogenital to oropharyngeal neoplastic lesions. The activity of the E7 protein produced by high- risk HPV is identified as one of the main mediators of carcinogenesis. The present study aimed to develop therapeutic strategies against lesions associated with HPV-16 infection through elicitation of the immune response against immunogenic epitopes of the E7 protein of HPV-16, in a preclinical model. As a vaccine adjuvant, the immunomodulator Ii-PADRE and linker sequences were used. As for the production of the DNA vaccine, the genes of interest were cloned into the pVAX vector. C57 black mice were challenged with the C3 tumor lineage, followed by homologous prime-boost immunization and electroporation. The assessment of antitumor effects was performed by investigating cytokines present in serum and tumors, in addition to weighing, monitoring growth, and histopathological analysis of tumors. Our data revealed no statistical difference between the groups, but it is possible to observe a slight trend towards an increase in Th1 cytokines, lower tumor density, and lower pleomorphism in tumors of animals immunized with the plasmid multi E7 associated with Ii-PADRE, which may indicate a possible immunogenic potential of this vaccine strategy for inducing a protective cellular response. Furthermore, improvements in the E7 vaccine construction are necessary to achieve better performance.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em GeneticaUFPEBrasilColo uterino - CâncerPapilomavírus humano 16Vacinas de DNAProteínas oncogênicasImunomoduladoresDesenvolvimento de vacina de DNA multiepítopo como imunoterapia contra o câncer cervicalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdfTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdfapplication/pdf3949511https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/42760/1/TESE%20Alanne%20Rayssa%20da%20Silva%20Melo.pdf731c984df81f547ad17b81b4a3ac27ffMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82142https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/42760/2/license.txt6928b9260b07fb2755249a5ca9903395MD52TEXTTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdf.txtTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdf.txtExtracted texttext/plain144714https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/42760/3/TESE%20Alanne%20Rayssa%20da%20Silva%20Melo.pdf.txt1194e9f8e1908625035ade0ecb887495MD53THUMBNAILTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdf.jpgTESE Alanne Rayssa da Silva Melo.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1265https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/42760/4/TESE%20Alanne%20Rayssa%20da%20Silva%20Melo.pdf.jpg6b6f5f0c4900effb41cb4947a355c0bdMD54123456789/427602022-02-09 02:14:32.649oai:repositorio.ufpe.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212022-02-09T05:14:32Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false
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