Efeitos da atorvastatina, in vitro e in vivo, em modelos experimentais de osteoartrite

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: OLIVEIRA, Priscilla Stela Santana de
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39599
Resumo: OLIVEIRA, Priscilla Stela Santana de, também é conhecido(a) em citações bibliográficas por: OLIVEIRA, P. S. S.
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Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi investigar a capacidade da atorvastatina (ATV) de: (i) modular a produção de citocinas em amostras de pacientes; (ii) alterar o processo apoptótico e expressão de agrecano em células de ratos e (iii) interferir na degradação articular em modelo animal de osteoartrite. Para tanto, os sobrenadantes de cultura de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com osteoartrite foram avaliados quanto aos níveis de IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF após tratamento com ATV. Em paralelo, condrócitos de ratos foram estimulados com IL-1β recombinante e ATV para avaliação do percentual de apoptose e expressão das proteínas caspase-3, bcl-2 e agrecano. Ademais, ratos Wistar foram submetidos à indução cirúrgica de osteoartrite para posterior tratamento com ATV ou prednisona (PRED). Os animais foram avaliados quanto as alterações histopatológicas e expressão de agrecano. Os resultados obtidos in vitro mostraram que, em comparação com a condição de estímulo, a ATV inibiu de maneira significante a secreção de IL-10 em todas as concentrações (p<0,01). Efeito semelhante foi observado para as concentrações de 50 μM (p=0.0046) e 100μM (p=0.0008) quanto aos níveis de TNF. O mesmo efeito inibidor não foi constatado para os níveis de IL-1β e IL-6. O percentual de apoptose celular aumentou de 3,9% para 5% em média com adição da IL-1β. O tratamento da ATV à 10 μM durante 24h diminuiu o percentual para 2,9%. A marcação da caspase-3 foi observada no núcleo das células e apenas nas condições de IL-1β isolada e em combinação à ATV 10μM. A marcação de bcl-2, por sua vez, foi observada no citoplasma das células em todas as condições. A IL-1β alterou também a morfologia citoplasmática dos condrócitos por meio da marcação do agrecano. Contudo, com o tratamento da ATV à 1μM foi possível observar condrócitos com morfologia celular preservada. Por fim, os resultados preliminares do modelo animal mostraram que não houve diferenças histológicas nem de marcação do agrecano entre os ratos tratados com ATV e PRED. Há indícios de que a ATV module in vitro a morfologia celular e as proteínas IL-10, TNF, caspase-3 e Bcl-2. Estas moléculas fazem parte de vias que são implicadas na fisiopatologia da doença. O estudo da osteoartrite permanece desafiador, porém necessário diante do crescente casuística e da falta de alternativas terapêuticas eficazes.FACEPEOsteoarthritis (OA) is a chronic osteoarticular condition characterized by artilage degradation and bone changes. Clinical studies have correlated that both the incidence of the disease and its progression decrease with the use of statins, a hypolipidemic drugs. This study aims to investigate in vitro the ability of atorvastatin (ATV) to modulate cytokine production in patient samples, interfere with apoptosis and aggrecan expression in murine chondrocytes and, finally, mitigate joint degradation in an animal model of osteoarthritis. For this, supernatants of peripheral blood mononuclear cell cultures (PBMCs) from arthrosis patients were evaluated for IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF levels after ATV treatment. In parallel, rat chondrocytes were cultured and stimulated with recombinant IL-1β and ATV to evaluate apoptosis and caspase-3, bcl-2, and aggrecan proteins. In addition, Wistar rats underwent to osteoarthritis surgical induction for further treatment with ATV or prednisone (PRED). The animals were evaluated for histopathological changes and aggrecan expression. In vitro results showed that, compared to the stimulus condition, atorvastatin significantly inhibited IL-10 secretion at all concentrations (p<0.01). A similar effect was observed on 50 μM (p = 0.0046) and 100 μM (p = 0.0008) concentrations for TNF levels. The same inhibitory effect was not found for IL-1β and IL-6 levels. The percentage of cellular apoptosis increased from 3.9% to 5% on average with the addition of IL-1β. ATV treatment at 10 μM for 24h decreased the percentage to 2.9%. Caspase-3 labeling was observed in the cell nucleus only under IL-1β alone condition and combined with ATV at 10μM. Bcl-2 labeling, in turn, was observed in cell cytoplasm under all conditions. IL-1β also altered the cytoplasmic morphology of chondrocytes seen through agrecane labeling. However, with the addition of ATV at 1 μM it was possible to observe cells with preserved morphology. Preliminary results from the animal model showed no histological differences between the rat groups. There is evidence that ATV modulates the cellular morphology and expression of IL-10, TNF, caspase-3, and bcl-2 proteins. These molecules are part of the pathways that are implicated in the pathophysiology of the disease. The study of osteoarthritis remains challenging but necessary against casuistic growth and lack of therapeutic alternatives.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessOsteoartriteEstatinasCitocinasEfeitos da atorvastatina, in vitro e in vivo, em modelos experimentais de osteoartriteinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdfTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdfapplication/pdf3884871https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39599/1/TESE%20Priscilla%20Stela%20Santana%20de%20Oliveira.pdf9cbcb36b4f23a5760d0a1ba3a0f5758dMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39599/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52TEXTTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdf.txtTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdf.txtExtracted texttext/plain207916https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39599/4/TESE%20Priscilla%20Stela%20Santana%20de%20Oliveira.pdf.txt36b671f12fab8b6d4af4993413ba41d3MD54THUMBNAILTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdf.jpgTESE Priscilla Stela Santana de Oliveira.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1298https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39599/5/TESE%20Priscilla%20Stela%20Santana%20de%20Oliveira.pdf.jpg0b732541a355c17198737a52dd5b2925MD55LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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