Avaliação do tecido adiposo humano como reservatório para o Trypanosoma cruzi durante tratamento in vitro com benzonidazol
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/52971 |
Resumo: | O tecido adiposo (AT) um órgão endócrino que exerce um papel crucial na homeostase energética, estando associado à resposta imunológica e descrito como potencial reservatório de infecção de vírus, bactérias e parasitas. Dentre eles, o Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas, que ainda persiste como um desafio para a saúde pública. No Brasil, o tratamento da doença é realizado através do Benzonidazol (BZ). Entretanto, sua eficácia pode variar de acordo com a fase da doença, idade, origem geográfica, background imunológico do hospedeiro e sensibilidade das cepas à droga. Portanto, uma vez que o T. cruzi utiliza o AT como reservatório, o AT pode funcionar como barreira para a ação do BZ. Diante disso, avaliamos a imunomodulação provocada pela infecção do T. cruzi em AT sob tratamento com BZ. Para isso, utilizamos células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSC) humano que foram diferenciadas em adipócitos. O AT foi infectado pelo T. cruzi (T) e submetido ao tratamento com BZ. Após incubação, o sobrenadante de cultura foi coletado para dosagem das citocinas, quimiocinas e adipocinas e o AT infectado quantificado para carga parasitária. Verificamos elevada carga parasitária no AT infectado, no entanto no grupo tratado a carga parasitária diminuiu. Elevada produção de IL-6 nas condições de cultivo onde as células foram infectadas, no entanto quando as células foram tratadas com BZ ocorreu diminuição da citocina. Além disso, verificamos elevação de IP-10/CXCL10, MCP-1/CCL2, RANTES/CCL5 e de leptina nas condições de cultivo infectadas pelo T. cruzi. No modelo de cultivo indireto que avaliou a imunomodulação no microambiente do AT humano infectado pelo T. cruzi com células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e tratamento com BZ, observamos elevada carga parasitária após a infecção, entretanto para PBMC+AT+T+BZ, ocorreu diminuição quando comparada à PBMC+AT+T. Observamos níveis mais elevados de IL-2 e IL-6, na condição PBMC+AT, quando comparada à PBMC. Em contrapartida, verificamos diminuição da produção de TNF e IL-8 nas condições de cultivo em que há a presença do AT (PBMC+AT) quando comparado à PBMC. Também observamos que ocorreu elevação de MCP-1 na condição PBMC+AT comparada às condições de cultivo PBMC+AT+T. Observamos ainda elevada frequência de células T CD8+CD28+ quando há presença do AT ou infecção pelo T. cruzi. No entanto, a frequência de células CD14+CD80+ diminuiu na presença do T. cruzi. Portanto, verificamos no cultivo do AT infectado que o BZ consegue reduzir a resposta inflamatória através da diminuição de IL-6 sendo favorável à multiplicação do parasito. No entanto, no cultivo indireto nossos achados indicaram que o AT promoveu regulação imune quando em contato com PBMC, provavelmente mediante expressão de receptores que podem levar à diminuição ou elevação de citocinas, quimiocinas e adipocinas. Em contrapartida, o BZ não promoveu alterações significativas durante o cultivo indireto. Portanto, no hospedeiro, em que várias células da resposta imune interagem com o AT, este tecido pode ser um refúgio seguro para o T. cruzi evadir da resposta imunológica e ainda atuar como barreira para ação da droga. |
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Entretanto, sua eficácia pode variar de acordo com a fase da doença, idade, origem geográfica, background imunológico do hospedeiro e sensibilidade das cepas à droga. Portanto, uma vez que o T. cruzi utiliza o AT como reservatório, o AT pode funcionar como barreira para a ação do BZ. Diante disso, avaliamos a imunomodulação provocada pela infecção do T. cruzi em AT sob tratamento com BZ. Para isso, utilizamos células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSC) humano que foram diferenciadas em adipócitos. O AT foi infectado pelo T. cruzi (T) e submetido ao tratamento com BZ. Após incubação, o sobrenadante de cultura foi coletado para dosagem das citocinas, quimiocinas e adipocinas e o AT infectado quantificado para carga parasitária. Verificamos elevada carga parasitária no AT infectado, no entanto no grupo tratado a carga parasitária diminuiu. Elevada produção de IL-6 nas condições de cultivo onde as células foram infectadas, no entanto quando as células foram tratadas com BZ ocorreu diminuição da citocina. Além disso, verificamos elevação de IP-10/CXCL10, MCP-1/CCL2, RANTES/CCL5 e de leptina nas condições de cultivo infectadas pelo T. cruzi. No modelo de cultivo indireto que avaliou a imunomodulação no microambiente do AT humano infectado pelo T. cruzi com células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e tratamento com BZ, observamos elevada carga parasitária após a infecção, entretanto para PBMC+AT+T+BZ, ocorreu diminuição quando comparada à PBMC+AT+T. Observamos níveis mais elevados de IL-2 e IL-6, na condição PBMC+AT, quando comparada à PBMC. Em contrapartida, verificamos diminuição da produção de TNF e IL-8 nas condições de cultivo em que há a presença do AT (PBMC+AT) quando comparado à PBMC. Também observamos que ocorreu elevação de MCP-1 na condição PBMC+AT comparada às condições de cultivo PBMC+AT+T. Observamos ainda elevada frequência de células T CD8+CD28+ quando há presença do AT ou infecção pelo T. cruzi. No entanto, a frequência de células CD14+CD80+ diminuiu na presença do T. cruzi. Portanto, verificamos no cultivo do AT infectado que o BZ consegue reduzir a resposta inflamatória através da diminuição de IL-6 sendo favorável à multiplicação do parasito. No entanto, no cultivo indireto nossos achados indicaram que o AT promoveu regulação imune quando em contato com PBMC, provavelmente mediante expressão de receptores que podem levar à diminuição ou elevação de citocinas, quimiocinas e adipocinas. Em contrapartida, o BZ não promoveu alterações significativas durante o cultivo indireto. Portanto, no hospedeiro, em que várias células da resposta imune interagem com o AT, este tecido pode ser um refúgio seguro para o T. cruzi evadir da resposta imunológica e ainda atuar como barreira para ação da droga.Adipose tissue (AT) is an endocrine organ that plays a crucial role in energy homeostasis, is associated with the immune response and has been described as a potential reservoir of infection for viruses, bacteria and parasites. Among these is Trypanosoma cruzi, the cause of Chagas disease, which remains a public health challenge. In Brazil, the disease is treated with Benznidazole (BZ). However, its effectiveness can vary according to the stage of the disease, age, geographical origin, the host's immunological background and the sensitivity of the strains to the drug. Therefore, since T. cruzi uses the AT as a reservoir, the AT can act as a barrier to the action of BZ. Given this, we evaluated the immunomodulation caused by T. cruzi infection in AT under treatment with BZ. To do this, we used human adipose tissue- derived stem cells (ADSC), differentiated into adipocytes. The AT were infected with T. cruzi (T) and treated with BZ. After incubation, the culture supernatant was collected to measure cytokines, chemokines and adipokines, and the infected AT was quantified for parasite load. We found a high parasite load in the infected AT, but in the treated group, the parasite load decreased. High production of IL-6 in the culture conditions where the cells were infected; however, when the cells were treated with BZ, there was a decrease in the cytokine. In addition, there was an increase in IP-10/CXCL10, MCP- 1/CCL2, RANTES/CCL5 and leptin in the culture conditions infected with T. cruzi. In the indirect culture model that evaluated immunomodulation in the microenvironment of human AT infected by T. cruzi with peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and treatment with BZ, we observed a high parasite load after infection for PBMC+AT+T+BZ, and there was a decrease when compared to PBMC+AT+T. We observed higher levels of IL-2 and IL-6 in the PBMC+AT condition when compared to PBMC. On the other hand, there was a decrease in the production of TNF and IL-8 in culture conditions where AT was present (PBMC+AT) when compared to PBMC. We also observed an increase in MCP-1 in the PBMC+AT condition compared to the PBMC+AT+T culture conditions. We also observed a high frequency of CD8+CD28+ T cells in the presence of AT or T. cruzi infection. However, the frequency of CD14+CD80+ cells decreased in the presence of T. cruzi. Therefore, we found in the culture of infected AT that BZ can reduce the inflammatory response by decreasing IL- 6, which is favourable to the multiplication of the parasite. However, in indirect culture, our findings indicated that AT promoted immune regulation when in contact with PBMC, probably by expressing receptors that can decrease or increase cytokines, chemokines and adipokines. On the other hand, BZ did not cause any significant changes during indirect cultivation. Therefore, in the host, where various immune response cells interact with the AT, this tissue may be a haven for T. cruzi to evade the immune response and act as a barrier to the drug's action.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Medicina TropicalUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessTecido adiposoTrypanosoma CruziBenzonidazolImunomodulaçãoCitocinasAvaliação do tecido adiposo humano como reservatório para o Trypanosoma cruzi durante tratamento in vitro com benzonidazolinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/52971/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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