Síntese, elucidação estrutural, avaliação da atividade anticonvulsivante e mecanismo de ação de novos derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos
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Data de Publicação: | 2022 |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/53475 |
Resumo: | A epilepsia é uma doença neurológica crônica caracterizada pelo desencadeamento de crises convulsivas espontâneas com alta probabilidade de recorrência. O planejamento de moléculas com ação multialvo é uma alternativa que visa preencher as lacunas deixadas no atual protocolo terapêutico, propondo que novos compostos atuem através da modulação combinada de canais sódio dependentes de voltagem (NaV) e fatores pró- epileptogênicos, como a inflamação, diretamente envolvida com o receptor PPARγ. O presente trabalho faz uso da estratégia de hibridização no planejamento e síntese de novas moléculas com potencial terapêutico, tomando como base os núcleos tiazolidina (LPSF/NA) ou imidazolidina (LPSF/NI) hibridizados ao núcleo naftaleno, estruturas essas com comprovada atuação em canais de sódio dependentes de voltagem α2 (Nav1.2) e receptor ativado por proliferador de peroxissomos gama (PPARγ). Os derivados LPSF/NA e LPSF/NI foram sintetizados a partir de duas etapas reacionais: 1- Substituição nucleofílica (Sn); 2 – condensação de Knoevenagel. A exceção foi o LPSF/NA-11, obtido através da adição de Michael na segunda etapa. Foram obtidas 11 moléculas, das quais 9 são da série LPSF/NA (Rdt = 39-77,5%) e 2 da série LPSF/NI (Rdt = 19,54-73,85%). Com exceção da série LPSF/NI, todas as moléculas sintetizadas foram submetidas à avaliação da afinidade predita por docking molecular, citotoxicidade em células PBMCs e teste de solubilidade em DMSO, sendo seus resultados utilizados em conjunto para definir o LPSF/NA-7 (R1 = 4-OH) e o LPSF/NA-9 (R1 = 3-indol) como as moléculas com maior potencial terapêutico para serem avaliadas in vivo. Na dose de 300mg/kg, ambas as moléculas apresentaram aumento do tempo de latência para a primeira crise generalizada induzida por PTZ e redução na sua duração, com destaque para o LPSF/NA- 9. De acordo com os testes de campo aberto, transição claro-escuro e chaminé, as duas moléculas também apresentaram atividade ansiolítica sem efeito sedativo, com resultados equiparáveis ao do Diazepam (controle positivo). Os derivados tiazolidínicos citados não se mostraram imunomoduladores terapeuticamente relevantes para as citocinas INFγ e TNFα (p>0,05), com redução significativa da secreção de citocina somente na maior dose (100μM). Ainda assim, os compostos LPSF/NA-7 e LPSF/NA-9 continuam com grande potencial multialvo, visto que o mecanismo de ação das suas atividades biológicas pode incluir a modulação de Nav1.2 e ação agonista seletiva do GABAA com subunidade α2. |
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O planejamento de moléculas com ação multialvo é uma alternativa que visa preencher as lacunas deixadas no atual protocolo terapêutico, propondo que novos compostos atuem através da modulação combinada de canais sódio dependentes de voltagem (NaV) e fatores pró- epileptogênicos, como a inflamação, diretamente envolvida com o receptor PPARγ. O presente trabalho faz uso da estratégia de hibridização no planejamento e síntese de novas moléculas com potencial terapêutico, tomando como base os núcleos tiazolidina (LPSF/NA) ou imidazolidina (LPSF/NI) hibridizados ao núcleo naftaleno, estruturas essas com comprovada atuação em canais de sódio dependentes de voltagem α2 (Nav1.2) e receptor ativado por proliferador de peroxissomos gama (PPARγ). Os derivados LPSF/NA e LPSF/NI foram sintetizados a partir de duas etapas reacionais: 1- Substituição nucleofílica (Sn); 2 – condensação de Knoevenagel. A exceção foi o LPSF/NA-11, obtido através da adição de Michael na segunda etapa. Foram obtidas 11 moléculas, das quais 9 são da série LPSF/NA (Rdt = 39-77,5%) e 2 da série LPSF/NI (Rdt = 19,54-73,85%). Com exceção da série LPSF/NI, todas as moléculas sintetizadas foram submetidas à avaliação da afinidade predita por docking molecular, citotoxicidade em células PBMCs e teste de solubilidade em DMSO, sendo seus resultados utilizados em conjunto para definir o LPSF/NA-7 (R1 = 4-OH) e o LPSF/NA-9 (R1 = 3-indol) como as moléculas com maior potencial terapêutico para serem avaliadas in vivo. Na dose de 300mg/kg, ambas as moléculas apresentaram aumento do tempo de latência para a primeira crise generalizada induzida por PTZ e redução na sua duração, com destaque para o LPSF/NA- 9. De acordo com os testes de campo aberto, transição claro-escuro e chaminé, as duas moléculas também apresentaram atividade ansiolítica sem efeito sedativo, com resultados equiparáveis ao do Diazepam (controle positivo). 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The present study employs a hybridization strategy in the design and synthesis of new molecules with therapeutic potential, based on thiazolidine (LPSF/NA) or imidazolidine (LPSF/NI) nuclei hybridized to the naphthalene nucleus, structures that have demonstrated activity on voltage- dependent sodium channels α2 (Nav1.2) and the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ). The derivatives LPSF/NA and LPSF/NI were synthesized in two reaction steps: 1 - Nucleophilic substitution (Sn); 2 - Knoevenagel condensation. The exception was LPSF/NA-11, which was obtained through Michael addition in the second step. Eleven molecules were obtained, from which 9 belong to the LPSF/NA series (yield = 39-77.5%) and 2 to the LPSF/NI series (yield = 19.54-73.85%). With the exception of the LPSF/NI series, all synthesized molecules underwent evaluation of predicted affinity by molecular docking, cytotoxicity in PBMCs, and solubility testing in DMSO. The results were used in conjunction to define LPSF/NA-7 (R1 = 4-OH) and LPSF/NA-9 (R1 = 3-indole) as the molecules with the highest therapeutic potential to be evaluated in vivo. At a dose of 300 mg/kg, both molecules showed an increase in the latency time to the first generalized seizure induced by PTZ and reduction in its duration, with LPSF/NA-9 standing out. According to open field tests, light-dark transition, and chimney tests, both molecules also exhibited anxiolytic activity without sedative effects, with results comparable to Diazepam (positive control). The mentioned thiazolidine derivatives did not show therapeutically relevant immunomodulatory effects on IFNγ and TNFα cytokines (p>0.05), with a significant reduction in cytokine secretion only at the highest dose (100μM). Nevertheless, compounds LPSF/NA-7 and LPSF/NA-9 continue to hold great multi-target potential, as their mechanisms of action in biological activities may include the modulation of Nav1.2 and selective agonist action on GABAA with α2 subunit.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessEpilepsiaConvulsãoTiazolidinaImidazolidinaNaftalenoSíntese, elucidação estrutural, avaliação da atividade anticonvulsivante e mecanismo de ação de novos derivados tiazolidínicos e imidazolidínicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/53475/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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