Investigação do potencial imunomodulador e antifibrótico Ex Vivo e In Vivo de moléculas sintéticas e do perfil de citocinas na esclerose sistêmica
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/48156 |
Resumo: | A esclerose sistêmica (ES) é uma doença autoimune do tecido conjuntivo caracterizada por alterações vasculares, desregulação imunológica e fibrose progressiva da pele e de órgão internos. A complexa fisiopatogênese da ES reflete na heterogeneidade clínica da doença e dificulta a descoberta de terapias eficazes. As poucas opções terapêuticas para a doença disponíveis na atualidade não têm impacto significativo em sua progressão, havendo uma necessidade considerável por estudos que busquem a melhor compreensão da doença e que explorem novas alternativas terapêuticas. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil de citocinas em pacientes com ES e a atividade imunomoduladora e antifibrótica de derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA ex vivo e in vivo. Na primeira etapa do estudo foram incluídos 84 pacientes com diagnóstico de ES e 84 voluntários saudáveis pareados por sexo e idade. A quantificação das citocinas no soro dos participantes foi realizada através da técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Na etapa seguinte, os efeitos imunomoduladores e antifibróticos dos derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA foram avaliados em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com ES e em modelo de ES induzido por ácido hipocloroso (HOCl) em camundongos BALB/c. Observou-se que pacientes com ES quando comparados com voluntários saudáveis apresentaram aumento significativo nos níveis séricos da IL (Interleucina) -27 e da IL-18, além de diminuição da isoforma a da proteína ligadora da IL-18 (IL-18 BPa). Além disso, os pacientes com ES apresentaram aumento significativo nos níveis séricos do receptor solúvel da oncostatina M (sOSM- R) e da glicoproteína 130 solúvel (sgp130), quando comparados com voluntários saudáveis. As citocinas e receptores desregulados no soro dos pacientes com ES foram correlacionados e/ou associados com manifestações da doença. Os tratamentos com as moléculas sintéticas (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA) ex vivo promoveram a modulação na secreção de diferentes citocinas em cultivos de PBMC de pacientes com ES (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-17, IFN-γ e TNF). Os efeitos imunomoduladores in vivo também foram evidenciados em modelo de ES induzido pelo HOCl, as três moléculas sintéticas LPSF/GQ-16, LPSF/CR-35 e IBPA reduziram a expressão de marcadores de ativação em células T CD4+ (CD69) e células B (MHC-II e CD40), e a expressão do marcador de macrófagos M2 (CD206), em células isoladas do baço dos camundongos. A expressão do marcador de macrófagos M1 (CD86) foi aumentada após os diferentes tratamentos (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA). A ação antifibrótica das moléculas foi avaliada in vivo na pele e pulmões dos camundongos com ES induzida pelo HOCl. Observou-se que os tratamentos (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA) regularam negativamente a expressão de mRNA de marcadores fibróticos na pele e pulmões (α-SMA, TGF-β, Colágeno tipo I, IL-4 e IL-13), além de terem reduzido o acúmulo de colágeno na pele e o espessamento dérmico. Adicionalmente, o IBPA reduziu significativamente o acúmulo de colágeno nos pulmões dos animais. As análises histopatológicas de fragmentos de pele e pulmões corados com Hematoxilina & Eosina e Sirius Red evidenciaram que os tratamentos atuaram impedindo o desenvolvimento da fibrose dérmica e pulmonar nos camundongos. Os resultados apresentados no presente estudo indicaram diferentes citocinas e receptores solúveis que podem estar associados com a ES e identificaram três diferentes moléculas sintéticas com potencial terapêutico para a doença. |
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As poucas opções terapêuticas para a doença disponíveis na atualidade não têm impacto significativo em sua progressão, havendo uma necessidade considerável por estudos que busquem a melhor compreensão da doença e que explorem novas alternativas terapêuticas. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil de citocinas em pacientes com ES e a atividade imunomoduladora e antifibrótica de derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA ex vivo e in vivo. Na primeira etapa do estudo foram incluídos 84 pacientes com diagnóstico de ES e 84 voluntários saudáveis pareados por sexo e idade. A quantificação das citocinas no soro dos participantes foi realizada através da técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Na etapa seguinte, os efeitos imunomoduladores e antifibróticos dos derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA foram avaliados em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com ES e em modelo de ES induzido por ácido hipocloroso (HOCl) em camundongos BALB/c. Observou-se que pacientes com ES quando comparados com voluntários saudáveis apresentaram aumento significativo nos níveis séricos da IL (Interleucina) -27 e da IL-18, além de diminuição da isoforma a da proteína ligadora da IL-18 (IL-18 BPa). Além disso, os pacientes com ES apresentaram aumento significativo nos níveis séricos do receptor solúvel da oncostatina M (sOSM- R) e da glicoproteína 130 solúvel (sgp130), quando comparados com voluntários saudáveis. As citocinas e receptores desregulados no soro dos pacientes com ES foram correlacionados e/ou associados com manifestações da doença. 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Os resultados apresentados no presente estudo indicaram diferentes citocinas e receptores solúveis que podem estar associados com a ES e identificaram três diferentes moléculas sintéticas com potencial terapêutico para a doença.CAPESCNPqSystemic sclerosis (SSc) is an autoimmune connective tissue disease characterized by vascular changes, immune dysregulation and progressive fibrosis of the skin and internal organs. The complex pathophysiology of SSc reflects the clinical heterogeneity of the disease and makes the discovery of effective therapies difficult. The few therapeutic options available for the disease today do not have a significant impact on its progression, and there is a considerable need for studies that seek a better understanding of the disease and that explore new therapeutic alternatives. Thus, the aim of the present study was to evaluate the cytokine profile in patients with SSc and the immunomodulatory and antifibrotic activity of thiazolidine derivatives (LPSF/CR- 35 and LPSF/GQ-16) and the hybrid IBPA ex vivo and in vivo. In the first stage of the study, 84 patients diagnosed with SSc and 84 healthy volunteers matched by sex and age were included. The quantification of cytokines in the participants' serum was performed using the ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) technique. In the next step, the immunomodulatory and antifibrotic effects of the thiazolidine derivatives (LPSF/CR-35 and LPSF/GQ-16) and the IBPA hybrid were evaluated in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from patients with SSc and in an induced SSc model by hypochlorous acid (HOCl) in BALB/c mice. It was observed that patients with SSc, when compared with healthy volunteers, showed a significant increase in the serum levels of IL (Interleukin)-27 and IL-18, in addition to a decrease in the isoform a of the IL-18 binding protein (IL-18 BPa). In addition, patients with SSc showed a significant increase in serum levels of soluble oncostatin M receptor (sOSM-R) and soluble glycoprotein 130 (sgp130), when compared with healthy volunteers. Dysregulated cytokines and receptors in the serum of SSc patients were correlated and/or associated with disease manifestations. Ex vivo treatments with synthetic molecules (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 and IBPA) promoted modulation in the secretion of different cytokines in PBMC cultures from patients with SSc (IL-2, IL-4, IL- 6, IL-10, IL-13, IL-17, IFN-γ and TNF). In vivo immunomodulatory effects were also evidenced in a HOCl-induced SSc model, the three synthetic molecules reduced the expression of activation markers in CD4+ T cells (CD69) and B cells (MHC-II and CD40), and the expression of the macrophage marker M2 (CD206), in cells isolated from the spleen of mice. The expression of the macrophage marker M1 (CD86) was increased after the different treatments (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 and IBPA). The antifibrotic action of the molecules was evaluated in vivo in the skin and lungs of mice with HOCl-induced SSc. It was observed that the treatments (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 and IBPA) negatively regulated the mRNA expression of fibrotic markers in the skin and lungs (α-SMA, TGF-β, Collagen type I, IL-4 and IL-13), in addition to reducing collagen accumulation in the skin and dermal thickening. Additionally, IBPA significantly reduced the accumulation of collagen in the animals' lungs. Histopathological analyzes of skin and lung fragments stained with Hematoxylin & Eosin and Sirius Red showed that the treatments acted by preventing the development of dermal and pulmonary fibrosis in mice. The results presented in the present study indicated different cytokines and soluble receptors that may be associated with SSc and identified three different synthetic molecules with therapeutic potential for the disease.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessEscleroseAutoimunidadeFibroseInvestigação do potencial imunomodulador e antifibrótico Ex Vivo e In Vivo de moléculas sintéticas e do perfil de citocinas na esclerose sistêmicainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPELICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82362https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/48156/3/license.txt5e89a1613ddc8510c6576f4b23a78973MD53ORIGINALTESE Anderson Rodrigues de Almeida.pdfTESE Anderson Rodrigues de Almeida.pdfapplication/pdf3987276https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/48156/1/TESE%20Anderson%20Rodrigues%20de%20Almeida.pdf3fe3471f458c47a1d2e880aee3b288c7MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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A esclerose sistêmica (ES) é uma doença autoimune do tecido conjuntivo caracterizada por alterações vasculares, desregulação imunológica e fibrose progressiva da pele e de órgão internos. A complexa fisiopatogênese da ES reflete na heterogeneidade clínica da doença e dificulta a descoberta de terapias eficazes. As poucas opções terapêuticas para a doença disponíveis na atualidade não têm impacto significativo em sua progressão, havendo uma necessidade considerável por estudos que busquem a melhor compreensão da doença e que explorem novas alternativas terapêuticas. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil de citocinas em pacientes com ES e a atividade imunomoduladora e antifibrótica de derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA ex vivo e in vivo. Na primeira etapa do estudo foram incluídos 84 pacientes com diagnóstico de ES e 84 voluntários saudáveis pareados por sexo e idade. A quantificação das citocinas no soro dos participantes foi realizada através da técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Na etapa seguinte, os efeitos imunomoduladores e antifibróticos dos derivados tiazolidínicos (LPSF/CR-35 e LPSF/GQ-16) e do híbrido IBPA foram avaliados em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com ES e em modelo de ES induzido por ácido hipocloroso (HOCl) em camundongos BALB/c. Observou-se que pacientes com ES quando comparados com voluntários saudáveis apresentaram aumento significativo nos níveis séricos da IL (Interleucina) -27 e da IL-18, além de diminuição da isoforma a da proteína ligadora da IL-18 (IL-18 BPa). Além disso, os pacientes com ES apresentaram aumento significativo nos níveis séricos do receptor solúvel da oncostatina M (sOSM- R) e da glicoproteína 130 solúvel (sgp130), quando comparados com voluntários saudáveis. As citocinas e receptores desregulados no soro dos pacientes com ES foram correlacionados e/ou associados com manifestações da doença. Os tratamentos com as moléculas sintéticas (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA) ex vivo promoveram a modulação na secreção de diferentes citocinas em cultivos de PBMC de pacientes com ES (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-17, IFN-γ e TNF). Os efeitos imunomoduladores in vivo também foram evidenciados em modelo de ES induzido pelo HOCl, as três moléculas sintéticas LPSF/GQ-16, LPSF/CR-35 e IBPA reduziram a expressão de marcadores de ativação em células T CD4+ (CD69) e células B (MHC-II e CD40), e a expressão do marcador de macrófagos M2 (CD206), em células isoladas do baço dos camundongos. A expressão do marcador de macrófagos M1 (CD86) foi aumentada após os diferentes tratamentos (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA). A ação antifibrótica das moléculas foi avaliada in vivo na pele e pulmões dos camundongos com ES induzida pelo HOCl. Observou-se que os tratamentos (LPSF/CR-35, LPSF/GQ-16 e IBPA) regularam negativamente a expressão de mRNA de marcadores fibróticos na pele e pulmões (α-SMA, TGF-β, Colágeno tipo I, IL-4 e IL-13), além de terem reduzido o acúmulo de colágeno na pele e o espessamento dérmico. Adicionalmente, o IBPA reduziu significativamente o acúmulo de colágeno nos pulmões dos animais. As análises histopatológicas de fragmentos de pele e pulmões corados com Hematoxilina & Eosina e Sirius Red evidenciaram que os tratamentos atuaram impedindo o desenvolvimento da fibrose dérmica e pulmonar nos camundongos. Os resultados apresentados no presente estudo indicaram diferentes citocinas e receptores solúveis que podem estar associados com a ES e identificaram três diferentes moléculas sintéticas com potencial terapêutico para a doença. |
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ALMEIDA, Anderson Rodrigues de. Investigação do potencial imunomodulador e antifibrótico Ex Vivo e In Vivo de moléculas sintéticas e do perfil de citocinas na esclerose sistêmica. 2022. Tese (Doutorado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2022. |
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