Avaliação da atividade antibacteriana e inibidora de bombas de efluxo em cepas de Staphylococcus aureus por 1,8-Naftiridinas sulfonamídicas : abordagem em Vitro e in Silico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: TINTINO, Cícera Datiane de Morais Oliveira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
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Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40458
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Tese (Doutorado em Biotecnologia) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2021.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40458ark:/64986/001300000dnsxTINTINO, Cícera Datiane de Morais Oliveira também é conhecida em citações bibliográficas por: OLIVEIRA, Cícera Datiane de Morais e OLIVEIRA-TINTINO, Cícera Datiane de MoraisA ocorrência crescente de resistência bacteriana vem estimulando buscas por novos agentes não apenas antibacterianos, mas eficazes, frente mecanismos de resistência expressos pela bactéria, como bombas de efluxo. Compostos como 1,8-naftiridinas e sulfonamidas atraem o interesse de pesquisadores apresentando diversas atividades biológicas comprovadas, tornando promissora a síntese de novos derivados naftiridínicos com ações bioativas. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antibacteriana e inibidora de bombas de efluxo por 1,8-naftiridinas sulfonamídicas sintetizadas, sobre cepas de Staphylococcus aureus. A síntese ocorreu pela termólise do aduto do ácido de Meldrum, e os derivados sulfonamídicos finais, obtidos pela sulfonilação da 2-amino-5-cloro-1,8-naftiridina com diferentes cloretos de benzenossulfonila. Experimentos de docagem molecular foram realizados para avaliar a interação com proteínas de efluxo, utilizando o servidor CASTp para obter a estrutura topográfica dos bolsos de ligação. Foram avaliadas as propriedades farmacocinéticas, previsões de bioatividade e propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). A atividade antibacteriana foi avaliada pelo teste de microdiluição em caldo. A capacidade inibitória da bomba de efluxo foi avaliada pelos efeitos sinérgicos sobre o antibiótico e brometo de etídio (EtBr); e ensaios de fluorimetria. Foram sintetizados e testados os compostos: N-(5-oxo-5,8-diidro-1,8-naftiridin-2-il)-acetamida; 4-metil-N-(5-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-benzenosulfonamida; 2,5-dicloro-N-(5-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-benzenosulfonamida; 2,3,4-trifluoro-N-(5-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-benzenosulfonamida e 3-trifluormetil-N-(5-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-benzenosulfonamida, ou compostos 1, 2, 3, 4 e 5, respectivamente. Obteve-se um rendimento médio de 61,4%, para os compostos. A docagem molecular com NorA, revelou que derivados com melhor energia de ligação estavam na faixa de −8,2 a −9,1 kcal/mol. No acoplamento com MepA, as energias de ligação mais favoráveis estavam entre −7,1 a −8,8 kcal/mol. Os estudos de farmacocinética dos compostos revelaram um perfil favorável, podem sofrer absorção gastrointestinal, não cruzam a barreira hemato-encefálica, não são substratos da P-gp e o composto 4 foi o que menos inibiu as isoenzimas do citocromo P450. Não houve violação da regra dos cinco de Lipinski pelos compostos, indicando serem seguros e candidatos propícios a medicamento oral. Os compostos não apresentaram atividade antibacteriana intrínseca significativa, obtendo-se uma concentração inibitória mínima (CIM) ≥ 1024 µg/mL, frente as cepas SA-1199, SA-1199B, SA IS-58, SA RN4220 e SA K-2068. Porém, todos os compostos (1–5), induziram uma redução da CIM em duas vezes ou mais, ao se associarem aos antibióticos e EtBr, atuando como inibidores putativos de NorA, Tet(K), MsrA e MepA. Dente todos, o composto 4 destacou-se por induzir uma redução da concentração dos antibióticos norfloxacina, eritromicina, ciprofloxacina e tetraciclina em 16, 32, 8 e 6,3 vezes respectivamente. Na associação com o EtBr, o composto 4 reduziu a CIM em 4, 2,6, 16 e 8 vezes respectivamente, contra as cepas SA-1199B, SA IS-58, SA RN4220 e SA K-2068. Nos ensaios de fluorescência, o composto 4 foi capaz de aumentar a intensidade de emissão quando associado ao EtBr, nas cepas SA-1199B e SA-K2068, indicando uma ação inibidora das proteínas NorA e MepA. Em conclusão, as 1,8-naftiridinas sulfonamídicas sintetizadas apresentaram resultados inéditos para as atividades biológicas testadas, apresentando um perfil farmacocinético e energia de interação favorável, atuando como inibidores putativos das bombas de efluxo NorA, Tet(K), MsrA e MepA, em cepas de S. aureus.FACEPEThe increasing occurrence of bacterial resistance has stimulated searches for new agents that are not only antibacterial but effective against resistance mechanisms expressed by the bacteria, such as efflux pumps. Compounds such as 1,8-naphthyridines and sulfonamides attract the interest of researchers with several proven biological activities, making the synthesis of new naphthyridine derivatives with bioactive actions promising. This study aimed to evaluate the antibacterial and inhibitory activity of efflux pumps by synthesized sulfonamide 1,8-naphthyridines, on strains of Staphylococcus aureus. The synthesis occurred by the thermolysis of the Meldrum acid adduct, and the final sulfonamide derivatives, obtained by the sulfonylation of 2-amino-5-chloro-1,8-naphthyridine with different benzenesulfonyl chlorides. Molecular docking experiments were carried out to evaluate the interaction with efflux proteins, using the CASTp server to obtain the topographic structure of the connection pockets. Pharmacokinetic properties, bioactivity predictions, and ADME properties (absorption, distribution, metabolism, and excretion) were evaluated. The antibacterial activity was evaluated by the broth microdilution test. The inhibitory capacity of the efflux pump was evaluated by the synergistic effects on the antibiotic and ethidium bromide (EtBr); and fluorimetry tests. The compounds were synthesized and tested: N-(5-oxo-5,8-dihydro-1,8-naphthyridin-2-yl)-acetamide; 4-methyl-N-(5-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzenesulfonamide; 2,5-dichloro-N-(5-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzenesulfonamide; 2,3,4-trifluoro-N-(5-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzenesulfonamide; 3-trifluoromethyl-N-(5-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzenesulfonamide, or compounds 1, 2, 3, 4 and 5, respectively. An average yield of 61.4% was obtained for the compounds. Molecular docking with NorA revealed that derivatives with better binding energy were in the range of −8.2 to −9.1 kcal/mol. In MepA coupling, the most favorable binding energies were between −7.1 to −8.8 kcal/mol. The pharmacokinetic studies of the compounds showed a favorable profile, they can undergo gastrointestinal absorption, they do not cross the blood-brain barrier, they are not substrates of P-gp and compound 4 was the one that least inhibited the cytochrome P450 isoenzymes. There was no violation of the Lipinski rule of five by the compounds, indicating that they are safe and suitable candidates for oral medication. The compounds did not show significant intrinsic antibacterial activity, obtaining a minimum inhibitory concentration (MIC) ≥ 1024 µg/mL, against strains SA-1199, SA-1199B, SA IS-58, SA RN4220, and SA K-2068. However, all compounds (1–5) induced a reduction in MIC by two or more times, when associated with antibiotics and EtBr, acting as putative inhibitors of NorA, Tet(K), MsrA, and MepA. All of them, compound 4 stood out for inducing a reduction in the concentration of the antibiotics norfloxacin, erythromycin, ciprofloxacin, and tetracycline by 16, 32, 8, and 6.3 times respectively. In association with EtBr, compound 4 reduced MIC by 4, 2.6, 16, and 8 times respectively, against strains SA-1199B, SA IS-58, SA RN4220, and SA K-2068. In fluorescence assays, compound 4 was able to increase the emission intensity when associated with EtBr, in strains SA-1199B and SA-K2068, indicating an inhibitory action of NorA and MepA proteins. In conclusion, the synthesized sulfonamide 1,8-naphthyridines showed unprecedented results for the biological activities tested, presenting a favorable pharmacokinetic profile and interaction energy, acting as putative inhibitors of the NorA, Tet(K), MsrA, and MepA efflux pumps, in strains of S. aureus.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Bioquimica e FisiologiaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessBactériasDrogas – Resistência em microrganismosFarmacologiaAvaliação da atividade antibacteriana e inibidora de bombas de efluxo em cepas de Staphylococcus aureus por 1,8-Naftiridinas sulfonamídicas : abordagem em Vitro e in Silicoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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