2-N-Alquilpiridinioporfirinas de Zn(II) E Mn(III) contra a Leishmaniose : da terapia fotodinâmica ao tratamento redox-ativo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: SOUZA, Tiago Henrique dos Santos
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/56135
Resumo: FIGUEIREDO, Regina C. B. Q., também é conhecida em citações bibliográficas por: FIGUEIREDO, Regina Célia Bressan Queiroz de.
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Este estudo objetivou investigar duas 2-N-alquilpiridinioporfirinas contra a leishmaniose: ZnTnHex-2-PyP4+ (ZnP hexil) e MnTE-2-PyP5+ (MnP etil), explorando seus distintos mecanismos de atuação. Enquanto a ZnP hexil é um fotossensibilizador (FS) e exerce efeito fotodinâmico, a MnP etil possui ação redox-ativa na presença de ascorbato (Asc). A terapia fotodinâmica (TFD) mediada por ZnP hexil em promastigotas foi avaliada por ensaios de viabilidade e potencial de membrana mitocondrial, estudo da interação FS–parasito e análise morfológica. A ação fotodinâmica em amastigotas e a citotoxicidade em macrófagos também foram investigadas. A TFD-(ZnP hexil) foi aplicada em camundongos BALB/c infectados com Leishmania amazonensis, os quais foram distribuídos em 3 grupos (1, 2 ou 3 sessões de TFD), sendo avaliados o número de sessões e o tempo de intervalo entre elas, tendo camundongos não tratados como controle. A carga parasitária foi quantificada por bioluminescência, e a espessura da pata infectada e a análise nociceptiva foram monitoradas. Para MnP etil/Asc, a proliferação de promastigotas Leishmania spp., a toxicidade em células de mamífero e o envolvimento de H2O2 na ação redox-ativa foram analisados. Houve inativação fotodinâmica total e imediata de promastigotas com ZnP hexil, com potencial acúmulo do FS na mitocôndria. Os efeitos fotodinâmicos incluíram despolarização mitocondrial, alterações morfológicas e reduções significativas no número de amastigotas L. amazonensis/macrófago (64%) e no índice de infecção (70%), sem toxicidade considerável para macrófagos. No estudo in vivo, o protocolo com 3 sessões semanais se mostrou mais promissor quanto aos parâmetros analisados. Houve diminuição significativa (ca. 1 log10) da carga parasitária, em relação ao controle, em um modelo murino com alta susceptibilidade à progressão da doença. Não foram observadas mudanças para sensibilidade nociceptiva e espessura da pata infectada. Por fim, L. amazonensis foi a espécie mais sensível à MnP etil/Asc, com 88% de redução na proliferação celular, após 48 h. Não foi observada toxicidade para células de mamífero. Experimentos na presença da catalase sugeriram que o efeito antiparasitário do sistema MnP etil/Asc é mediado majoritariamente por H2O2. Assim, a TFD-(ZnP hexil) e o tratamento redox-ativo com MnP etil/Asc destacam a versatilidade dessas porfirinas e o potencial das abordagens desenvolvidas como alternativas terapêuticas inovadoras contra a leishmaniose.FACEPEThe treatment of leishmaniasis faces challenges regarding adverse effects and drug resistance, prompting the search for therapeutic alternatives. This study aimed to investigate two 2-N- alkylpyridinioporphyrins against leishmaniasis: ZnTnHex-2-PyP4+ (ZnP hexyl) and MnTE-2- PyP5+ (MnP ethyl), exploring their distinct mechanisms of action. While ZnP hexyl is a photosensitizer (PS) and exerts a photodynamic effect, MnP ethyl has redox-active action in the presence of ascorbate (Asc). Photodynamic therapy (PDT) mediated by ZnP hexyl in promastigotes was evaluated by viability assays and mitochondrial membrane potential, PS- parasite interaction study, and morphological analysis. Photodynamic action in amastigotes and cytotoxicity in macrophages were also investigated. PDT-(ZnP hexyl) was applied to BALB/c mice infected with Leishmania amazonensis, which were divided into 3 groups (1, 2, or 3 sessions of PDT), with untreated mice as controls. Parasite burden was quantified by bioluminescence, and infected paw thickness and nociceptive analysis were monitored. For MnP ethyl/Asc, proliferation of Leishmania spp. promastigotes, toxicity to mammalian cells, and involvement of H2O2 in the redox-active action were analyzed. There was total and immediate photodynamic inactivation of promastigotes with ZnP hexyl, with potential accumulation of the PS in mitochondria. Photodynamic effects included mitochondrial depolarization, morphological changes, and significant reductions in the number of L. amazonensis amastigotes/macrophage (64%) and infection index (70%), with no considerable toxicity to macrophages. In the in vivo study, the protocol with 3 weekly sessions showed greater promise regarding the analyzed parameters. There was a significant decrease (approx. 1 log10) in parasite burden compared to controls in a murine model with high susceptibility to disease progression. No changes were observed in nociceptive sensitivity and infected paw thickness. Lastly, L. amazonensis was the most sensitive species to MnP ethyl/Asc, with an 88% reduction in cell proliferation after 48 h. No toxicity to mammalian cells was observed. Experiments in the presence of catalase suggested that the antiparasitic effect of the MnP ethyl/Asc system is mainly mediated by H2O2. Thus, PDT-(ZnP hexyl) and redox-active treatment with MnP ethyl/Asc highlight the versatility of these porphyrins and the potential of the developed approaches as innovative therapeutic alternatives against leishmaniasis.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias BiologicasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessAscorbatoInativação FotodinâmicaL. amazonensisL. braziliensisL. chagasiMnTE-2-PyP5+ZnTnHex-2-PyP4+2-N-Alquilpiridinioporfirinas de Zn(II) E Mn(III) contra a Leishmaniose : da terapia fotodinâmica ao tratamento redox-ativoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/56135/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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