Síntese e atividade anticâncer de novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos
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Data de Publicação: | 2013 |
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Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/25033 |
Resumo: | Anéis oxazolidínicos têm sido utilizados na formulação de compostos com atividade antibacteriana, antifúngica, hipoglicêmica, anticonvulsivante e anti-câncer. Esta tese teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral de cinco novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos. Os compostos foram sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) do Núcleo de Pesquisa para Inovação Terapêutica Suely Galdino (NUPIT-SG), da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). A caracterização estrutural das novas moléculas foi confirmada utilizando-se infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) e de carbono 13 (RMN ¹³C), além da espectrometria de massa. A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC), e a citotoxicidade em sete linhagens tumorais: HL-60 (leucemia promielocítica aguda), HL-60/MX1 (leucemia promielocítica aguda, resistente a quimioterápicos), CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), NG97 (glioblastoma), T47D (câncer de mama), Raji (linfoma de Burkitt) e Jurkat (leucemia de células T). A expressão dos genes p21, BID, GADD153, RIP-3 e PPARγ, associados à supressão do processo tumorigênico, foi quantificada por PCR em tempo real na linhagem HL-60. Dentre os compostos avaliados, o LPSF/NB-5 (5-(3,4-bis-benzilóxi-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou atividade mais pronunciada, inibindo o crescimento de todas as linhagens celulares testadas. O composto LPSF/NB-4 (3-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-benzilideno)-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou citotoxicidade mais elevada frente às células Jurkat (IC₅₀ 15,19 µM), e o composto LPSF/NB-3 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) mostrou melhor atividade anticâncer em células de leucemia aguda (HL-60, IC₅₀ 17,84 µM). Apenas o derivado contendo anel pirrolidina, LPSF/NB-4, induziu significantemente a apoptose nas células de leucemia aguda (p=0,001). Todos os compostos induziram aumento significante na expressão do gene pró-apoptose BID (p<0,05). O derivado contendo cloro em sua estrutura, LPSF/NB-3, modulou significantemente a expressão dos genes RIPK3 (p=0,02) e DDIT3 (p=0,014); enquanto o LPSF/NB-2 (5-(4-bromo-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona), contendo bromo, induziu um aumento na expressão dos genes CDKN1A/P21 (p=0,03) e PPARγ (p=0,0006). Nossos resultados sugerem que o composto LPSF/NB-5 apresentou efeitos antitumorais em células de tumores sólidos e hematopoiéticos, enquanto outros derivados produziram maior atividade antitumoral em células de leucemias. Em células de leucemia aguda, os derivados 2-tioxo-oxazolidínicos modularam a expressão de genes envolvidos em apoptose, estresse de retículo endoplasmático, necroptose e inflamação. |
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CAMPOS, Júlia Furtadohttp://lattes.cnpq.br/7454448215998846http://lattes.cnpq.br/3828820650816481PITTA, Maira Galdino da RochaRÊGO, Moacyr Jesus Barreto de Melo2018-07-09T19:49:05Z2018-07-09T19:49:05Z2013-08-29https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/25033Anéis oxazolidínicos têm sido utilizados na formulação de compostos com atividade antibacteriana, antifúngica, hipoglicêmica, anticonvulsivante e anti-câncer. Esta tese teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral de cinco novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos. Os compostos foram sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) do Núcleo de Pesquisa para Inovação Terapêutica Suely Galdino (NUPIT-SG), da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). A caracterização estrutural das novas moléculas foi confirmada utilizando-se infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) e de carbono 13 (RMN ¹³C), além da espectrometria de massa. A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC), e a citotoxicidade em sete linhagens tumorais: HL-60 (leucemia promielocítica aguda), HL-60/MX1 (leucemia promielocítica aguda, resistente a quimioterápicos), CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), NG97 (glioblastoma), T47D (câncer de mama), Raji (linfoma de Burkitt) e Jurkat (leucemia de células T). A expressão dos genes p21, BID, GADD153, RIP-3 e PPARγ, associados à supressão do processo tumorigênico, foi quantificada por PCR em tempo real na linhagem HL-60. Dentre os compostos avaliados, o LPSF/NB-5 (5-(3,4-bis-benzilóxi-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou atividade mais pronunciada, inibindo o crescimento de todas as linhagens celulares testadas. O composto LPSF/NB-4 (3-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-benzilideno)-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou citotoxicidade mais elevada frente às células Jurkat (IC₅₀ 15,19 µM), e o composto LPSF/NB-3 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) mostrou melhor atividade anticâncer em células de leucemia aguda (HL-60, IC₅₀ 17,84 µM). Apenas o derivado contendo anel pirrolidina, LPSF/NB-4, induziu significantemente a apoptose nas células de leucemia aguda (p=0,001). Todos os compostos induziram aumento significante na expressão do gene pró-apoptose BID (p<0,05). O derivado contendo cloro em sua estrutura, LPSF/NB-3, modulou significantemente a expressão dos genes RIPK3 (p=0,02) e DDIT3 (p=0,014); enquanto o LPSF/NB-2 (5-(4-bromo-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona), contendo bromo, induziu um aumento na expressão dos genes CDKN1A/P21 (p=0,03) e PPARγ (p=0,0006). Nossos resultados sugerem que o composto LPSF/NB-5 apresentou efeitos antitumorais em células de tumores sólidos e hematopoiéticos, enquanto outros derivados produziram maior atividade antitumoral em células de leucemias. Em células de leucemia aguda, os derivados 2-tioxo-oxazolidínicos modularam a expressão de genes envolvidos em apoptose, estresse de retículo endoplasmático, necroptose e inflamação.CNPQOxazolidinedione rings are being used to formulate compounds that exhibit antibacterial, antifungal, antidiabetic, anticonvulsant and anticancer activity. This work aimed to investigate anticancer potential of five novel 2-thioxo-oxazolidin-4-one synthetic derivatives. First, we performed cytotoxicity assays in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from healthy individuals and in six tumor cell lines. In order to understand the cell death induction mechanism, we performed a flow cytometry assay and we evaluated the expression of genes involved in different cell death process. We found that these oxazolinedione derivatives were not cytotoxic (IC₅₀>75 µM) in PBMC and the 5-(3,4-bis-benzyloxy-benzilidene)-3-ethyl-2-thioxo-oxazolidin-4-one (LPSF/NB-5) showed the best results in cancer cells, inhibiting the growth of all tumor cell lines tested. The LPSF/NB-4 exhibited the highest cytotoxicity to Jurkat cells (IC₅₀ 15.19 µM) and the LPSF/NB-3 showed better anticancer effects in HL-60 acute leukemia cells (17.84 µM). Only the derivative containing pyrrolidine group, LPSF/NB-4, significantly induced apoptosis of acute leukemia cells (p=0.001). All oxazolidinedione compounds induced a significant increase in the expression of pro-apoptotic gene BID (p<0.05). The derivative containing chlorine in its structure (LPSF/NB-3) significantly modulated the expression of RIPK3 (p=0.02) and DDIT3 (p=0.014); while NB2 that has bromide atom, induced an increase of cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A/P21) gene (p=0.03) and in PPARγ gene (p=0.0006). Our results suggested that the LPSF/NB5 showed antitumor effects in solid and hematopoietic cancer cells, while other derivatives produced higher activity against hematopoietic cells. In acute leukemia cells, oxazolidinedione derivatives modulated the expression of genes involved in apoptosis, ER stress, necroptosis and inflammation.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCâncerFarmacologiaSíntese e atividade anticâncer de novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Julia Furtado Campos.pdf.jpgTESE Julia Furtado Campos.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1349https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/25033/5/TESE%20%20Julia%20Furtado%20Campos.pdf.jpgcdc4a69e57a6727ca2d38e0652c7b3d9MD55ORIGINALTESE Julia Furtado Campos.pdfTESE Julia Furtado Campos.pdfapplication/pdf11047535https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/25033/1/TESE%20%20Julia%20Furtado%20Campos.pdf034f90acd134b2fd13345d6bd4bc9b21MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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Anéis oxazolidínicos têm sido utilizados na formulação de compostos com atividade antibacteriana, antifúngica, hipoglicêmica, anticonvulsivante e anti-câncer. Esta tese teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral de cinco novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos. Os compostos foram sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) do Núcleo de Pesquisa para Inovação Terapêutica Suely Galdino (NUPIT-SG), da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). A caracterização estrutural das novas moléculas foi confirmada utilizando-se infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) e de carbono 13 (RMN ¹³C), além da espectrometria de massa. A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC), e a citotoxicidade em sete linhagens tumorais: HL-60 (leucemia promielocítica aguda), HL-60/MX1 (leucemia promielocítica aguda, resistente a quimioterápicos), CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), NG97 (glioblastoma), T47D (câncer de mama), Raji (linfoma de Burkitt) e Jurkat (leucemia de células T). A expressão dos genes p21, BID, GADD153, RIP-3 e PPARγ, associados à supressão do processo tumorigênico, foi quantificada por PCR em tempo real na linhagem HL-60. Dentre os compostos avaliados, o LPSF/NB-5 (5-(3,4-bis-benzilóxi-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou atividade mais pronunciada, inibindo o crescimento de todas as linhagens celulares testadas. O composto LPSF/NB-4 (3-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-benzilideno)-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou citotoxicidade mais elevada frente às células Jurkat (IC₅₀ 15,19 µM), e o composto LPSF/NB-3 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) mostrou melhor atividade anticâncer em células de leucemia aguda (HL-60, IC₅₀ 17,84 µM). Apenas o derivado contendo anel pirrolidina, LPSF/NB-4, induziu significantemente a apoptose nas células de leucemia aguda (p=0,001). Todos os compostos induziram aumento significante na expressão do gene pró-apoptose BID (p<0,05). O derivado contendo cloro em sua estrutura, LPSF/NB-3, modulou significantemente a expressão dos genes RIPK3 (p=0,02) e DDIT3 (p=0,014); enquanto o LPSF/NB-2 (5-(4-bromo-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona), contendo bromo, induziu um aumento na expressão dos genes CDKN1A/P21 (p=0,03) e PPARγ (p=0,0006). Nossos resultados sugerem que o composto LPSF/NB-5 apresentou efeitos antitumorais em células de tumores sólidos e hematopoiéticos, enquanto outros derivados produziram maior atividade antitumoral em células de leucemias. Em células de leucemia aguda, os derivados 2-tioxo-oxazolidínicos modularam a expressão de genes envolvidos em apoptose, estresse de retículo endoplasmático, necroptose e inflamação. |
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