Planejamento Estrutural, Síntese e Avaliação da Atividade Tripanocida de Inéditas Aril-4-tiazolinonas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
dARK ID: ark:/64986/0013000014k7x
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17665
Resumo: A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma infecção parasitária sistêmica, que afeta cerca de 10 milhões de pessoas e causa, em média, cerca de 14.000 mortes por ano, além da estimativa de que 25 milhões de pessoas estão em risco de adquirir a doença. No Brasil, o Benznidazol (BZD) é o único fármaco utilizado para o tratamento durante a fase aguda, enquanto que, durante a fase crônica da doença, o mesmo mostra-se com atividade limitada. Dessa forma, o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da doença de Chagas se faz necessário. Sabendo-se que o T. cruzi é susceptível às tiossemicarbazonas e seus bioisósteros, essas classes de compostos têm se mostrado promissoras para o desenvolvimento de drogas tripanocidas. Baseado em relatos na literatura de potentes tiossemicarbazonas tripanocidas, elegeu-se o composto protótipo (Composto 1i - página 21) deste trabalho, onde planejou-se por meio da estratégia de bioisosterismo, a síntese de inéditas aril-4-tiazolinonas, no intuito de obter compostos mais potentes e menos tóxicos. Além disso, de estabelecer a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi, através da inserção de substituintes diversos nas posições N3 e C5 do anel heterociclo. Os compostos foram obtidos em duas etapas, sendo a primeira a obtenção das tiossemicarbazonas (Int 1-3), com rendimentos que variaram de 68% a 81%, e a segunda etapa, a reação destas (Int 1-3) com ésteres e ácidos halogenados para obtenção dos compostos cíclicos (LR 01-18) os quais apresentaram rendimentos de 23% a 97%. Todas as moléculas foram caracterizadas quimicamente por Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (¹H-RMN) e Carbono (¹³CRMN) e Infravermelho (IV). A atividade tripanocida foi determinada em amastigostas e tripomastigotas da cepa Tulahuen e a toxicidade foi estimada em fibroblastos L929. Após realização dos ensaios biológicos, foi possível identificar os compostos LR-05, LR-07 e LR- 08 como agentes tripanocidas com potência superior ao BZD (21.90 μM), com valores de 13.27 μM, 12.20 μM e 2.46 μM, respectivamente. O composto LR-08 foi cerca de nove vezes mais potente que o BZD e possui como característica estrutural uma metila em N3 e outra metila em C5. Constatou-se que a funcionalização da tiossemicarbazona em tiazolinona foi benéfica, resultando em três compostos mais ativos (LR-07, LR-08 e LR-16) que os seus intermediários (Int 2-3). De maneira geral, foi possível identificar tiazolinonas mais ativas, para às formas evolutivas tripomastigota e amastigota, quando comparado ao BZD.
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Sabendo-se que o T. cruzi é susceptível às tiossemicarbazonas e seus bioisósteros, essas classes de compostos têm se mostrado promissoras para o desenvolvimento de drogas tripanocidas. Baseado em relatos na literatura de potentes tiossemicarbazonas tripanocidas, elegeu-se o composto protótipo (Composto 1i - página 21) deste trabalho, onde planejou-se por meio da estratégia de bioisosterismo, a síntese de inéditas aril-4-tiazolinonas, no intuito de obter compostos mais potentes e menos tóxicos. Além disso, de estabelecer a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi, através da inserção de substituintes diversos nas posições N3 e C5 do anel heterociclo. Os compostos foram obtidos em duas etapas, sendo a primeira a obtenção das tiossemicarbazonas (Int 1-3), com rendimentos que variaram de 68% a 81%, e a segunda etapa, a reação destas (Int 1-3) com ésteres e ácidos halogenados para obtenção dos compostos cíclicos (LR 01-18) os quais apresentaram rendimentos de 23% a 97%. Todas as moléculas foram caracterizadas quimicamente por Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (¹H-RMN) e Carbono (¹³CRMN) e Infravermelho (IV). A atividade tripanocida foi determinada em amastigostas e tripomastigotas da cepa Tulahuen e a toxicidade foi estimada em fibroblastos L929. Após realização dos ensaios biológicos, foi possível identificar os compostos LR-05, LR-07 e LR- 08 como agentes tripanocidas com potência superior ao BZD (21.90 μM), com valores de 13.27 μM, 12.20 μM e 2.46 μM, respectivamente. O composto LR-08 foi cerca de nove vezes mais potente que o BZD e possui como característica estrutural uma metila em N3 e outra metila em C5. Constatou-se que a funcionalização da tiossemicarbazona em tiazolinona foi benéfica, resultando em três compostos mais ativos (LR-07, LR-08 e LR-16) que os seus intermediários (Int 2-3). De maneira geral, foi possível identificar tiazolinonas mais ativas, para às formas evolutivas tripomastigota e amastigota, quando comparado ao BZD.FACEPEChagas disease, caused by Trypanosoma cruzi protozoan, is a systemic parasitic infection that affects about 10 million people and causes on average about 14,000 deaths for year in addition to the estimated 25 million people are at risk acquiring the disease. In Brazil, Benznidazole (BZD) is the only drug used for the treatment during the acute phase, whereas during the chronic phase of the disease, shows the same with limited activity. Thus, the development of drugs for the treatment of Chagas disease is required. Knowing that the Trypanosoma cruzi is susceptible to thiosemicarbazone and its bioisosters, these classes of compounds have shown promise for the development of trypanocidal drugs. Based on reports in the powerful thiosemicarbazones trypanocides literature, was elected the prototype compound (Compound 1i - page 21) of this work, which was planned by bioisosterism strategy, the synthesis of aryl-4-thiazolinones unpublished, in order to more potent and less toxic compounds. Furthermore, to establish the relation structure-anti-T activity. cruzi, by inserting in the various substituents N3 and C5 positions of the heterocycle ring. The compounds were obtained in two steps, the first being the obtaining of thiosemicarbazone (Int 1-3), with yields ranging from 68% to 81% and the second step, the reaction of these (Int 1-3) with esters and halogenated acids to obtain the cyclic compound (LR 01-18) showed that yields of 23% to 97%. All molecules were chemically characterized by Proton Nuclear Magnetic Resonance (¹H-NMR) and carbon (¹³C-NMR) and Infrared (IR). The trypanocidal activity was determined in amastigostas and trypomastigotes of the Tulahuen strain and toxicity was estimated in L929 fibroblasts. After performing biological assays it was possible to identify compounds LR-05, LR-07 and LR-08 as trypanocidal agents with superior power to BZD (21.90 mM), with values of 13.27 uM, 12.20 uM and 2.46 uM, respectively. The LR- 08 compound was about nine times more potent than the BZD and has as structural feature in one methyl and one methyl N3 C5. It was found that functionalization of thiosemicarbazone was beneficial in thiazolinone, resulting in three more active compounds (LR-07, LR-08 and LR-16) their intermediaries (Int 2-3). In general, it was possible to identify more active thiazolinones to the amastigote and trypomastigote forms evolutionary compared to the BZD.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessDoença de ChagasTrypanosoma cruzitiossemicarbazonastiazolinonaChagas diseaseTrypanosoma cruzithiosemicarbazonesthiazolinonePlanejamento Estrutural, Síntese e Avaliação da Atividade Tripanocida de Inéditas Aril-4-tiazolinonasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILDissertação Mestrado Lucianna PPGIT (Biblioteca).pdf.jpgDissertação Mestrado Lucianna PPGIT (Biblioteca).pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1262https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/17665/5/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Mestrado%20Lucianna%20PPGIT%20%28Biblioteca%29.pdf.jpg3668c9021c4cbec233b6f598a291b850MD55ORIGINALDissertação Mestrado Lucianna PPGIT (Biblioteca).pdfDissertação Mestrado Lucianna PPGIT (Biblioteca).pdfapplication/pdf1648880https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/17665/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Mestrado%20Lucianna%20PPGIT%20%28Biblioteca%29.pdf302834b98cb331c5e4d57aefa0fd3ce9MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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