Derivados tiossemicarbazônicos e tiazolidinônicos como possíveis candidatos ao tratamento da leishmaniose
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Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/28401 |
Resumo: | As Leishmanioses estão entres as doenças tropicais negligenciadas, atingindo milhões de pessoas por ano, principalmente em países subdesenvolvidos. Doença infecciosa, causada por um protozoário do gênero Leishmania, da família Tripanosomatidae, a leishmaniose possui tratamento realizado através de fármacos antimoniais pentavalentes. Os fármacos de segunda escolha são a anfotericina B e a pentamidina. Porém o uso desses medicamentos é limitado devido a sua alta taxa de efeitos adversos e ao aparecimento de resistência do protozoário. Dessa forma surge a necessidade da busca de novos fármacos que sejam mais eficazes e específicos para tratamento da doença. Nesse contexto, os derivados tiossemicarbazônicos são importantes compostos na busca dessas alternativas medicamentosas devido às suas propriedades química e biológicas e por possuir via sintética simples e rápida. Suas atividades já foram estudadas e comprovadas, como sua ação antichagásica, antitumoral, antibacteriana e antiprotozoária. Diante disso foram obtidos novos compostos tiossemicarbazônicos e tiazolidinônicos, através de rota sintética linear, partindo da reação de um isotiocianato e um aldeído, com obtenção da tiossemicarbazona e sua posterior ciclização e consecução das 4-tiazolidinonas. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada em macrófagos através do método de redução dos sais amarelos de tetrazólio, in vitro, que analisa a concentração capaz de inviabilizar 50% das células macrofágicas. Os efeitos dos compostos sobre o crescimento de formas promastigotas de Leishmania infantum foram avaliados com base no estudo in vitro, onde se averiguou o valor capaz de inibir metade da concentração da espécie estudada, para que em seguida fosse determinado o índice de seletividade de cada composto. Devido à importância da produção de óxido nítrico no que diz respeito a eliminação de patógenos pelas células fagocitárias, foi avaliada, através do reagente de Griess, o estímulo da produção do ácido pelos macrófagos frente aos compostos sintetizados. Toda série D foi devidamente caracterizada por métodos espectroscópico e espectrométricos. A análise dos dados mostrou que todos as moléculas apresentaram atividade inibitória frente às células promastigotas (fase evolutiva flagelada) da Leishmania infantum, com destaque para o composto LQIT/D04 que apresentou a menor concentração inibitória e valor de citotoxicidade inferiores ao controle (anfotericina B). O teste de óxido nítrico em macrófagos apresentou resultados significativos para os compostos LQIT/D01, LQIT/D03 e LQIT/D04, evidenciando o potencial leishmanicida da série. Em relação aos estudos de estrutura/ atividade se verificou que a estratégia de ciclização aumentou a ação das substâncias frente a Leishmania infantum, bem como a adição do substituinte ácido propiônico na posição cinco do anel tiazolidínico. Fundamentado nos dados obtidos, a tiossemicarbazona e seus derivados tiazolidinônicos se mostram como fortes candidatos a fármacos no tratamento da leishmaniose. |
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AIRES, Diogo Chaves Gamahttp://lattes.cnpq.br/5368163423761807http://lattes.cnpq.br/3707776918049437MOURA, Ricardo Olímpio de2019-01-04T12:20:26Z2019-01-04T12:20:26Z2017-06-27https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/28401As Leishmanioses estão entres as doenças tropicais negligenciadas, atingindo milhões de pessoas por ano, principalmente em países subdesenvolvidos. Doença infecciosa, causada por um protozoário do gênero Leishmania, da família Tripanosomatidae, a leishmaniose possui tratamento realizado através de fármacos antimoniais pentavalentes. Os fármacos de segunda escolha são a anfotericina B e a pentamidina. Porém o uso desses medicamentos é limitado devido a sua alta taxa de efeitos adversos e ao aparecimento de resistência do protozoário. Dessa forma surge a necessidade da busca de novos fármacos que sejam mais eficazes e específicos para tratamento da doença. Nesse contexto, os derivados tiossemicarbazônicos são importantes compostos na busca dessas alternativas medicamentosas devido às suas propriedades química e biológicas e por possuir via sintética simples e rápida. Suas atividades já foram estudadas e comprovadas, como sua ação antichagásica, antitumoral, antibacteriana e antiprotozoária. Diante disso foram obtidos novos compostos tiossemicarbazônicos e tiazolidinônicos, através de rota sintética linear, partindo da reação de um isotiocianato e um aldeído, com obtenção da tiossemicarbazona e sua posterior ciclização e consecução das 4-tiazolidinonas. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada em macrófagos através do método de redução dos sais amarelos de tetrazólio, in vitro, que analisa a concentração capaz de inviabilizar 50% das células macrofágicas. Os efeitos dos compostos sobre o crescimento de formas promastigotas de Leishmania infantum foram avaliados com base no estudo in vitro, onde se averiguou o valor capaz de inibir metade da concentração da espécie estudada, para que em seguida fosse determinado o índice de seletividade de cada composto. Devido à importância da produção de óxido nítrico no que diz respeito a eliminação de patógenos pelas células fagocitárias, foi avaliada, através do reagente de Griess, o estímulo da produção do ácido pelos macrófagos frente aos compostos sintetizados. Toda série D foi devidamente caracterizada por métodos espectroscópico e espectrométricos. A análise dos dados mostrou que todos as moléculas apresentaram atividade inibitória frente às células promastigotas (fase evolutiva flagelada) da Leishmania infantum, com destaque para o composto LQIT/D04 que apresentou a menor concentração inibitória e valor de citotoxicidade inferiores ao controle (anfotericina B). O teste de óxido nítrico em macrófagos apresentou resultados significativos para os compostos LQIT/D01, LQIT/D03 e LQIT/D04, evidenciando o potencial leishmanicida da série. Em relação aos estudos de estrutura/ atividade se verificou que a estratégia de ciclização aumentou a ação das substâncias frente a Leishmania infantum, bem como a adição do substituinte ácido propiônico na posição cinco do anel tiazolidínico. Fundamentado nos dados obtidos, a tiossemicarbazona e seus derivados tiazolidinônicos se mostram como fortes candidatos a fármacos no tratamento da leishmaniose.CAPESCNPqLeishmaniasis are among the neglected tropical diseases, reaching millions of people per year, especially in underdeveloped countries. An infectious disease caused by a protozoan of the Leishmania genus of the family Trypanosomatidae, leishmaniasis is treated by pentavalent antimonial drugs. The drugs of second choice are amphotericin B and pentamidine. However, the use of these drugs is limited because of their high rate of adverse effects and the appearance of protozoan resistance. Thus, the need for the search for new drugs that are more effective and specific for the treatment of the disease arises. In this context, thiosemicarbazonic derivatives are important compounds in the search for these drug alternatives due to their chemical and biological properties and to have a simple and rapid synthetic route. Its activities have already been studied and proven, as its antichagasic, antitumor, antibacterial and antiprotozoal action. In this way, new thiosemicarbazonic and thiazolidinonic compounds were obtained through linear synthetic route, starting from the reaction of an isothiocyanine and an aldehyde, obtaining the thiosemicarbazone and its subsequent cyclization and the achievement of the 4-thiazolinones. The cytotoxicity of the compounds was evaluated in macrophages by the in vitro tetrazolium salts reduction method, which analyzes the concentration capable of impairing 50% of macrophage cells. The effects of the compounds on the growth of promastigotes forms of Leishmania infantum were evaluated based on the in vitro study, where the value capable of inhibiting half the concentration of the studied species was investigated, so that the selectivity index of each compound . Due to the importance of the production of nitric oxide in relation to the elimination of pathogens by phagocytic cells, the stimulation of the production of the acid by macrophages against the synthesized compounds was evaluated through Griess reagent. Every D series was suitably characterized by spectroscopic and spectrometric methods. Data analysis showed that all the molecules presented inhibitory activity against the promastigote cells (flagellated evolutionary phase) of Leishmania infantum, with emphasis on the compound LQIT / D04 that presented the lowest inhibitory concentration and cytotoxicity value lower than the control (amphotericin B) . The nitric oxide test in macrophages presented significant results for the compounds LQIT / D01, LQIT / D03 and LQIT / D04, evidencing the leishmanicidal potential of the series. In relation to the structure / activity studies, it was verified that the cyclization strategy increased the action of the substances against Leishmania infantum, as well as the addition of the propionic acid substituent in the position five of the thiazolidine ring. Based on the data obtained, thiosemicarbazone and its thiazolidinonic derivatives are shown as strong drug candidates in the treatment of leishmaniasis.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessLeishmanioseIsotiocianatoTiossemicarbazonasLeishmania infantumMacrófagosDerivados tiossemicarbazônicos e tiazolidinônicos como possíveis candidatos ao tratamento da leishmanioseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILDISSERTAÇÃO Diogo Chaves Gama Aires .pdf.jpgDISSERTAÇÃO Diogo Chaves Gama Aires .pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1199https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/28401/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Diogo%20Chaves%20Gama%20Aires%20.pdf.jpgbea94420be8c675e1a4da8a516a2cf81MD55ORIGINALDISSERTAÇÃO Diogo Chaves Gama Aires .pdfDISSERTAÇÃO Diogo Chaves Gama Aires .pdfapplication/pdf2324839https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/28401/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Diogo%20Chaves%20Gama%20Aires%20.pdf6528ba0676f3582d91ca1abd925b0478MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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