Caracterização farmacológica da ação de compostos pirimidinônicos sobre os receptores α1-adrenérgicos de ratos
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/46657 |
Resumo: | Os receptores α1-adrenérgicos são importantes alvos para a terapia farmacológica de doenças como hipertensão arterial sistêmica e hiperplasia benigna prostática. Seus antagonistas atuam evitando o aumento da pressão arterial (pela redução da vasoconstrição) e amenizando os sintomas da hiperplasia benigna de próstata (inibindo a contração muscular prostática). Novos compostos contendo o anel de pirimidinona, que possuem uma semelhança estrutural com anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos tem sido estudados e desenvolvidos, sugerindo que possam apresentar tal atividade. Sendo assim, uma série de pirimidinonas foi sintetizada e algumas modificações foram feitas, com base nos estudos de relação estrutura-atividade, de forma a obter seis compostos que tiveram suas atividades otimizadas: STI4T, STI4T-Et, STI4T-Prop, SATI4T, STIO- Et, STIO-Prop. O objetivo deste trabalho foi verificar possíveis ações citotóxicas desses compostos e caracterizar a ação farmacológica dos mesmos sobre receptores α1-adrenérgicos em aorta e ducto deferente de ratos. Foi avaliada a citotoxicidade dos compostos através do teste de MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Foram construídas, em anéis de aorta sem endotélio de ratos, curvas concentração-efeito para a fenilefrina (agonista dos receptores α1- adrenérgicos) na presença e na ausência dos compostos (100 μmol/L) ou do antagonista dos receptores α1-adrenérgicos prazosina (100 μmol/L), utilizado como controle positivo. Além disso, para caracterizar o composto que apresentou melhores resultados na citotoxicidade e na reatividade vascular (STI4T-Et), foram realizados estímulos (100 μmol/L) com noradrenalina na presença de concentrações crescentes do STI4T-Et ou de prazosina em ductos deferentes de ratos, visto que tal tecido apresenta uma maior densidade de inervação simpática. Quanto à avaliação da citotoxicidade dos compostos, observou-se que a viabilidade das células expostas aos compostos variou entre 92,6 – 101,8% para as HUVECs e 90,3 – 106,6% para A7r5. Quanto aos experimentos de reatividade vascular, o único composto capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina foi o STI4T-Et (Controle: Emax=2,28 0,14 g e pEC50= 7,60 0,21, n=8; + STI4T-Et: Emax= 0,50 0,08 g e pEC50 = 6,86 0,24, n=4, p <0,05.) Nos ductos deferentes, o composto induziu a inibição da resposta à noradrenalina de forma dependente da concentração, abolindo a resposta contrátil à noradrenalina na concetração de 100 μmol/L e com pIC50= 4.464 ± 0.051, n=5. Sendo assim, o STI4T-Et é um provável antagonista dos receptores α1-adrenérgicos e não foi citotóxico na concentração e nas linhagens celulares estudadas. |
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ALVES, Silvia Maria Lunahttp://lattes.cnpq.br/3880261169226284http://lattes.cnpq.br/7693783477235450ARAÚJO, Alice Valença2022-09-22T13:40:17Z2022-09-22T13:40:17Z2022-02-22ALVES, Silvia Maria Luna. Caracterização farmacológica da ação de compostos pirimidinônicos sobre os receptores α1-adrenérgicos de ratos. 2022. Dissertação (Mestrado em Nutrição, Atividade Física e Plasticidade Fenotípica) - Universidade Federal de Pernambuco, Vitória de Santo Antão, 2022.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/46657Os receptores α1-adrenérgicos são importantes alvos para a terapia farmacológica de doenças como hipertensão arterial sistêmica e hiperplasia benigna prostática. Seus antagonistas atuam evitando o aumento da pressão arterial (pela redução da vasoconstrição) e amenizando os sintomas da hiperplasia benigna de próstata (inibindo a contração muscular prostática). Novos compostos contendo o anel de pirimidinona, que possuem uma semelhança estrutural com anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos tem sido estudados e desenvolvidos, sugerindo que possam apresentar tal atividade. Sendo assim, uma série de pirimidinonas foi sintetizada e algumas modificações foram feitas, com base nos estudos de relação estrutura-atividade, de forma a obter seis compostos que tiveram suas atividades otimizadas: STI4T, STI4T-Et, STI4T-Prop, SATI4T, STIO- Et, STIO-Prop. O objetivo deste trabalho foi verificar possíveis ações citotóxicas desses compostos e caracterizar a ação farmacológica dos mesmos sobre receptores α1-adrenérgicos em aorta e ducto deferente de ratos. Foi avaliada a citotoxicidade dos compostos através do teste de MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Foram construídas, em anéis de aorta sem endotélio de ratos, curvas concentração-efeito para a fenilefrina (agonista dos receptores α1- adrenérgicos) na presença e na ausência dos compostos (100 μmol/L) ou do antagonista dos receptores α1-adrenérgicos prazosina (100 μmol/L), utilizado como controle positivo. Além disso, para caracterizar o composto que apresentou melhores resultados na citotoxicidade e na reatividade vascular (STI4T-Et), foram realizados estímulos (100 μmol/L) com noradrenalina na presença de concentrações crescentes do STI4T-Et ou de prazosina em ductos deferentes de ratos, visto que tal tecido apresenta uma maior densidade de inervação simpática. Quanto à avaliação da citotoxicidade dos compostos, observou-se que a viabilidade das células expostas aos compostos variou entre 92,6 – 101,8% para as HUVECs e 90,3 – 106,6% para A7r5. Quanto aos experimentos de reatividade vascular, o único composto capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina foi o STI4T-Et (Controle: Emax=2,28 0,14 g e pEC50= 7,60 0,21, n=8; + STI4T-Et: Emax= 0,50 0,08 g e pEC50 = 6,86 0,24, n=4, p <0,05.) Nos ductos deferentes, o composto induziu a inibição da resposta à noradrenalina de forma dependente da concentração, abolindo a resposta contrátil à noradrenalina na concetração de 100 μmol/L e com pIC50= 4.464 ± 0.051, n=5. Sendo assim, o STI4T-Et é um provável antagonista dos receptores α1-adrenérgicos e não foi citotóxico na concentração e nas linhagens celulares estudadas.FACEPEα1-adrenergic receptors are important targets for the pharmacological therapy of diseases such as systemic arterial hypertension and benign prostatic hyperplasia. Its antagonists work by preventing the increase in blood pressure (by reducing vasoconstriction) and easing the symptoms of benign prostatic hyperplasia (by inhibiting prostatic muscle contraction). New compounds containing the pyrimidinone ring, which have a structural similarity with antihypertensives of the adrenergic antagonist class, have been studied and developed, suggesting that they may have such activity. Therefore, a series of pyrimidinones was synthesized and some modifications were made, based on the structure-activity relationship studies, in order to obtain six compounds that had their activities optimized: STI4T, STI4T-Et, STI4T-Prop, SATI4T, STIO-Et, STIO-Prop. The objective of this work was to verify possible cytotoxic actions of these compounds and to characterize their pharmacological action on α1-adrenergic receptors in the aorta and vas deferens of rats. The cytotoxicity of the compounds was evaluated through the MTT test on the HUVEC and A7r5 cell lines. Concentration-effect curves for phenylephrine (α1- adrenergic receptor agonist) in the presence and absence of the compounds (100 μmol/L) or the α1-adrenergic receptor antagonist Prazosin ( 100 μmol/L), used as a positive control. Furthermore, to characterize the compound that presented the best results in terms of cytotoxicity and vascular reactivity (STI4T-Et), stimuli (100 μmol/L) with noradrenaline were performed in the presence of increasing concentrations of STI4T-Et or prazosin in vas deferens. rats, since such tissue has a higher density of sympathetic innervation. As for the evaluation of the cytotoxicity of the compounds, it was observed that the viability of cells exposed to the compounds varied between 92.6 – 101.8% for HUVECs and 90.3 – 106.6% for A7r5. Regarding vascular reactivity experiments, the only compound capable of reducing the Maximum Effect of contraction induced by phenylephrine was STI4T- Et (Control: Emax=2.28 0.14 g and pEC50= 7.60 0.21, n =8; + STI4T-Et: Emax= 0.50 0.08 g and pEC50 = 6.86 0.24, n=4, p <0.05.) In the vas deferens, the compound induced response inhibition to noradrenaline in a concentration- dependent manner, abolishing the contractile response to noradrenaline at a concentration of 100 μmol/L and with pIC50= 4.464 ± 0.051, n=5. Therefore, STI4T- Et is a probable antagonist of α1-adrenergic receptors and was not cytotoxic in the concentration and in the cell lines studied.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Nutricao, Atividade Fisica e Plasticidade FenotipicaUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessHipertensãoHiperplasia ProstáticaPirimidinonasCaracterização farmacológica da ação de compostos pirimidinônicos sobre os receptores α1-adrenérgicos de ratosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdfDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdfapplication/pdf1174481https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/46657/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Silvia%20Maria%20Luna%20Alves.pdf02158d32d6795e8ceaa6aca0bbde0aadMD51TEXTDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdf.txtDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdf.txtExtracted texttext/plain93193https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/46657/4/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Silvia%20Maria%20Luna%20Alves.pdf.txta7560e0e7c0a5dc2fecaea7b2d0fece9MD54THUMBNAILDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Silvia Maria Luna Alves.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1285https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/46657/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Silvia%20Maria%20Luna%20Alves.pdf.jpg901ac4dc625b9ddb2056a03eef3fc680MD55CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/46657/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82142https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/46657/3/license.txt6928b9260b07fb2755249a5ca9903395MD53123456789/466572022-09-23 03:25:05.179oai:repositorio.ufpe.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212022-09-23T06:25:05Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false |
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Os receptores α1-adrenérgicos são importantes alvos para a terapia farmacológica de doenças como hipertensão arterial sistêmica e hiperplasia benigna prostática. Seus antagonistas atuam evitando o aumento da pressão arterial (pela redução da vasoconstrição) e amenizando os sintomas da hiperplasia benigna de próstata (inibindo a contração muscular prostática). Novos compostos contendo o anel de pirimidinona, que possuem uma semelhança estrutural com anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos tem sido estudados e desenvolvidos, sugerindo que possam apresentar tal atividade. Sendo assim, uma série de pirimidinonas foi sintetizada e algumas modificações foram feitas, com base nos estudos de relação estrutura-atividade, de forma a obter seis compostos que tiveram suas atividades otimizadas: STI4T, STI4T-Et, STI4T-Prop, SATI4T, STIO- Et, STIO-Prop. O objetivo deste trabalho foi verificar possíveis ações citotóxicas desses compostos e caracterizar a ação farmacológica dos mesmos sobre receptores α1-adrenérgicos em aorta e ducto deferente de ratos. Foi avaliada a citotoxicidade dos compostos através do teste de MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Foram construídas, em anéis de aorta sem endotélio de ratos, curvas concentração-efeito para a fenilefrina (agonista dos receptores α1- adrenérgicos) na presença e na ausência dos compostos (100 μmol/L) ou do antagonista dos receptores α1-adrenérgicos prazosina (100 μmol/L), utilizado como controle positivo. Além disso, para caracterizar o composto que apresentou melhores resultados na citotoxicidade e na reatividade vascular (STI4T-Et), foram realizados estímulos (100 μmol/L) com noradrenalina na presença de concentrações crescentes do STI4T-Et ou de prazosina em ductos deferentes de ratos, visto que tal tecido apresenta uma maior densidade de inervação simpática. Quanto à avaliação da citotoxicidade dos compostos, observou-se que a viabilidade das células expostas aos compostos variou entre 92,6 – 101,8% para as HUVECs e 90,3 – 106,6% para A7r5. Quanto aos experimentos de reatividade vascular, o único composto capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina foi o STI4T-Et (Controle: Emax=2,28 0,14 g e pEC50= 7,60 0,21, n=8; + STI4T-Et: Emax= 0,50 0,08 g e pEC50 = 6,86 0,24, n=4, p <0,05.) Nos ductos deferentes, o composto induziu a inibição da resposta à noradrenalina de forma dependente da concentração, abolindo a resposta contrátil à noradrenalina na concetração de 100 μmol/L e com pIC50= 4.464 ± 0.051, n=5. Sendo assim, o STI4T-Et é um provável antagonista dos receptores α1-adrenérgicos e não foi citotóxico na concentração e nas linhagens celulares estudadas. |
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