2-tiopirimidinonas : síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: FEITOSA, Sidney Gustavo Diniz
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
dARK ID: ark:/64986/0013000006fqv
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37882
Resumo: ANJOS, Janaína Versiani dos, também é conhecida em citações bibliográficas por: DOS ANJOS, Janaína Versiani
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spelling FEITOSA, Sidney Gustavo Dinizhttp://lattes.cnpq.br/5080145304286376http://lattes.cnpq.br/6789933923497416ANJOS, Janaína Versiani dos2020-09-09T20:08:22Z2020-09-09T20:08:22Z2020-02-20FEITOSA, Sidney Gustavo Diniz. 2-tiopirimidinonas: síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase. 2020. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2020.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37882ark:/64986/0013000006fqvANJOS, Janaína Versiani dos, também é conhecida em citações bibliográficas por: DOS ANJOS, Janaína VersianiDentre diversas reações de funcionalização para a obtenção de candidatos a fármacos, as reações “click” tiol-eno e a reação de Mitsunobu cativaram a atenção dos pesquisadores, graças às suas qualidades reacionais frente às demais. A reação “click” tiol-maleimida permite a conjugação regiosseletiva e enantiosseletiva de diferentes moléculas com a função tiol e uma maleimida em condições brandas e altos rendimentos. Já a reação de Mitsunobu apresenta as mesmas qualidades reacionais, mas viabiliza a substituição de álcoois por diferentes tipos de nucleófilos. Essas qualidades, tornam as duas metodologias atrativas para funcionalização de 2-tiopirimidinonas. As 2-tiopirimidinonas têm conquistado espaço na área farmacológica ao longo dos anos, como na inibição da enzima aldose redutase, o que pode ser útil no tratamento de complicações do diabetes. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi investigar o grau de funcionalização de 2-tiopirimidinonas usando as metodologias de Mitsunobu e reação tiol-maleimida e ainda avaliar o potencial de inibição da enzima aldose redutase de novas 2-tiopirimidinonas funcionalizadas. Foram sintetizadas 35 substâncias inéditas a partir da reação tiol-maleimida entre cinco diferentes 2-tiopirimidinonas e sete diferentes maleimidas e suas estruturas foram confirmadas utilizando RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Já a funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação de Mitsunobu não forneceu os produtos desejados, sendo a reação intramolecular mais prevalente para estes sistemas. Com o sucesso da funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação tiol-maleimida, foram selecionadas cinco substâncias com a porção carbonila de éster na cadeia lateral para o teste preliminar de inibição da aldose redutase, numa triagem inicial com concentrações fixas a 25 μM ou 50 μM. Estes testes preliminares revelaram que as substâncias sintetizadas têm um bom potencial de inibição para a enzima, com valores iguais ou superiores a 60%. O melhor protótipo para esta série, até o momento é o éster metílico do ácido 4-{3-[5-ciano-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-yl-sulfanil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il} benzóico, com um percentual de inibição igual a 68,5% a 25 μM. Estes resultados incentivam a continuação dos trabalhos na busca de melhores candidatos a inibidores da enzima aldose redutase.CNPqSeveral reactions are used to functionalize and modify drug candidates, such as click thiol-ene and Mitsunobu reactions. These reactions have a lot of qualities, pleasing researchers' attention in the last years. Thiol-maleimide “click” reactions are regioselective and enantioselective and enable the conjugation of different thiols to various maleimides, under mild conditions and high yields. Similarly, in relation to the chemical characteristics, the Mitsunobu reaction allows the substitution of alcohols by different types of nucleophiles. These good attributes have made these methodologies attractive for the functionalization of 2-thiopyrimidinones. 2-Thiopyrimidinones have been described in literature presenting a wide range of pharmacological activities, such as the inhibition of aldose reductase, which may be useful in the treatment of some complications of diabetes. This way, the main goal of this work is to investigate the extent of functionalization of 2-thiopyrimidinones using Mitsunobu and thiol-maleimide methodologies and also to evaluate aldose reductase inhibition by some new functionalized 2-thiopyrimidinones. Thirty-five new substances were synthesized from the thiol-maleimide reaction between five different 2-thiopyrimidinones and seven different maleimides, and their structures were confirmed by using ¹H NMR and ¹³C NMR. The functionalization of 2-thiopyrimidinones via Mitsunobu reaction did not provide the desired products, and the intramolecular conjugation took place instead of hetero-conjugation. Once the functionalization of 2-thiopyrimidinones via thiol-maleimide reaction was successful, five substances with an ester portion in the side chain were selected for the preliminary aldose reductase inhibition tests. This initial screening was performed with fixed concentrations at 25 μM or 50 μM. These preliminary tests revealed that the synthesized substances have a good enzyme inhibition potential, with percentages of inhibitions equal to or greater than 60%. The best prototype for this series was 4-{3-[5-cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl}-benzoic acid methyl ester, with an inhibition of 68,5% at 25 μM. These results encouraged us to continue working on finding better candidates for aldose reductase inhibition.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em QuimicaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccess2-tiopirimidinonasReação “click” tiol-maleimidaReação de MitsunobuAldose Redutase2-tiopirimidinonas : síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutaseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdfDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdfapplication/pdf7500533https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37882/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidney%20Gustavo%20Diniz%20Feitosa.pdf410e1287152864637bddcaca017c5541MD51TEXTDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdf.txtDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdf.txtExtracted texttext/plain173446https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37882/4/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidney%20Gustavo%20Diniz%20Feitosa.pdf.txtc0d483616e072bcf2451ded188cf81e9MD54THUMBNAILDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Sidney Gustavo Diniz Feitosa.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1269https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/37882/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidney%20Gustavo%20Diniz%20Feitosa.pdf.jpg0fde91b072f99b49321541ab30760855MD55CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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