Avaliação da atividade antitumoral, imunomoduladora e da toxicidade aguda e subcrônica de novos derivados ftazolftalimídicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: SANTOS, Flaviana Alves dos
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
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Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40520
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PITTA, Marina Galdino da Rocha também é conhecida em citações bibliográficas por: GALDINO-PITTA, Marina Rocha e ROCHA PITTA, Marina Galdino da.O câncer é umas das principais causas de morte em todo mundo, apesar dos avanços em relação aos tratamentos disponíveis eles possuem ainda baixa seletividade e muitos efeitos colaterais. A imunodulação representa uma nova estratégia para o tratamento dos pacientes com câncer. O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade anticâncer, imunomoduladora e a toxicidade aguda e subcrônica de derivados tiazolftalimídicos (FTs e AMs). Inicialmente avaliou-se o efeito citotóxico destes derivados em células normais (PBMCs) de voluntários. Também foram avaliados a capacidade de inibição de formações de clones, da inibição migração celular, da alteração do ciclo celular e da indução de morte. Posteriormente foi avaliado a citotoxicidade em diversas linhagens tumorais nas concentrações entre 1 e 100 μM. Além de avaliar a imunomodulação dos derivados tiazolftalimídicos (FTs) em esplenócitos de Balb/C estimulados com ConA. Para os derivados AM1b e AM1f também foi avaliado a toxicidade aguda e subcrônica, mas não a imunomoduladora. Frente as PBMCs os derivados tiazolftalímidicos não apresentaram citotoxicidade até 100 μM. Frente as células tumorais Panc-1, Sk-Mel-28 e PC-3 o derivado FT-12 apresentou CI₅₀ entre 31,54 μM ± 1,33 a 71,92 μM ± 1,31. O derivado FT-9 apresentou atividade antineoplásica de 59,11 μM ± 4,48 (K562) e 64,42 μM ± 6,36 (Molt-4). O derivado FT-12 induziu a diminuição de formação de clones em PC-3 e Panc-1, inibibiu a migração de Panc-1 além de induzir o aumento da morte por necrose e clivagem de parp na linhagem Panc-1. Os derivados FT-3 e 4 inibiram as citocinas antiinflamatórias IL-4 e IL-10, já o derivado FT-6 estimulou a produção dessas citocinas. FT-3 e 8 inibiram a produção das citocinas pró-inflamatórias IL-17A, INF-γ, TNF-α IL-6 e IL-2. O derivado AM1b apresentou atividade antineoplásica frente as linhagens de câncer de próstata Du-145 (17,19 μM ± 0,82) e de câncer de pâncreas Panc-1 (11,22 μM ± 2,75). Já o derivado AM1f apresentou atividade frente a todas as linhagens avaliadas com CI₅₀ entre 14 a 26 μM. Nas células de câncer de pâncreas e próstata o derivado AM1f reduziu a formação de clones, além de inibir a migração celular e induzir um arrasto na fase G0/G1 em Panc-1 e um aumento na fase S-G2/M na linhagem PC-3, principalmente na concentração do dobro do CI₅50. Frente a indução da morte celular o AM1f aumentou significativamente a apoptose e a necrose na linhagem PC-3, ele também induziu o aumento da senescência nas células Du-145, Panc-1 e Mia-paca-2. No ensaio de toxicidade aguda os derivados AM1b e AM1f não induziram alterações significativas em relação ao grupo não tratado. Mas no ensaio da toxicidade subcrônica o AM1b induziu alta toxicidade com morte de 5 animais e alterações bioquímicas e hematológicas, o que não foi observado como no ensaio com o AM1f. Desta forma conclui-se que em relação a atividade antineoplásicas os derivados tiazolftalimidicos que apresentaram melhor atividade foram os FT-12 e o AM1f. O AM1f além de apresentar menor toxicidade tanto no ensaio de toxicidade aguda como no de toxicidade subcrônica. Já os derivados FT-3, 6 e 8 apresentaram atividade imunomoduladora.CAPESCancer is one of the main causes of death worldwide, despite advances in relation to available treatments, they still have low selectivity and many side effects. Immunodulation represents a new strategy for the treatment of cancer patients. The objective of this work was to evaluate the anticancer, immunomodulatory activity and the acute and subchronic toxicity of thiazolphthalimide derivatives (FTs and AMs). Initially, the cytotoxic effect of these derivatives on normal cells (PBMCs) of volunteers was evaluated. The ability to inhibit clone formation, inhibition of cell migration, alteration of the cell cycle and death induction were also evaluated. Subsequently, cytotoxicity was evaluated in several tumor strains at concentrations between 1 and 100 μM. In addition to evaluating the immunomodulation of thiazolphthalimide derivatives (FTs) in Balb/C splenocytes stimulated with ConA. For AM1b and AM1f derivatives, acute and subchronic toxicity, but not immunomodulatory toxicity, was also evaluated. In view of PBMCs, thiazolphthalimidic derivatives did not show cytotoxicity up to 100 mM. In view of the tumor cells Panc-1, Sk-Mel-28 and PC-3, the derivative FT-12 presented IC50 between 31.54 μM ± 1.33 to 71.92 μM ± 1.31. The FT-9 derivative showed antineoplastic activity of 59.11 μM ± 4.48 (K562) and 64.42 μM ± 6.36 (Molt-4). The FT-12 derivative induced a decrease in the formation of clones in PC-3 and Panc-1, inhibited the migration of Panc-1 in addition to inducing an increase in death by necrosis and parp cleavage in the Panc-1 strain. Derivatives FT-3 and 4 inhibited the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10, while derivative FT-6 stimulated the production of these cytokines. FT-3 and 8 inhibited the production of the pro-inflammatory cytokines IL-17A, INF-γ, TNF-α, IL-6 e IL-2. The AM1b derivative showed antineoplastic activity against the Du-145 prostate cancer strains (17.19 μM ± 0.82) and Panc-1 pancreatic cancer (11.22 μM ± 2.75). The AM1f derivative, on the other hand, showed activity against all strains evaluated with IC50 between 14 and 26 μM. In pancreatic and prostate cancer cells, the AM1f derivative reduced the formation of clones, in addition to inhibiting cell migration and inducing a drag in the G0/G1 phase in Panc-1 and an increase in the S-G2/M phase in the PC-3 line, mainly in the concentration of double the CI50. Faced with the induction of cell death, AM1f significantly increased apoptosis and necrosis in the PC-3 strain, it also induced an increase in senescence in Du-145, Panc-1 and Mia-paca-2 cells. In the acute toxicity test, derivatives AM1b and AM1f did not induce significant changes in relation to the untreated group. But in the subchronic toxicity test, AM1b induced high toxicity with the death of 5 animals and biochemical and hematological changes, which was not observed as in the AM1f test. Thus, it is concluded that in relation to antineoplastic activity, the thiazolphthalimide derivatives that showed the best activity were FT-12 and AM1f. AM1f, in addition to presenting less toxicity in both acute and subchronic toxicity tests. FT-3, 6 and 8 derivatives, on the other hand, showed immunomodulatory activity.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias BiologicasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessCâncerToxicidade – testesCitocinasAvaliação da atividade antitumoral, imunomoduladora e da toxicidade aguda e subcrônica de novos derivados ftazolftalimídicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPELICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82310https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40520/3/license.txtbd573a5ca8288eb7272482765f819534MD53ORIGINALTESE Flaviana Alves dos Santos.pdfTESE Flaviana Alves dos Santos.pdfapplication/pdf3736739https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40520/1/TESE%20Flaviana%20Alves%20dos%20Santos.pdf14e72a0c9770ea42cf467e9c9c5e413cMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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