Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: MOURA, José Arion da Silva
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760
Resumo: O vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.
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Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.FACEPEThe SARS-CoV-2 virus, the cause of COVID-19, is a positive-sense RNA virus with genomic similarity to other coronaviruses, SARS-CoV and MERS-CoV. Great advances have been made in its containment, from the widespread vaccination in the world, as well as in the studies of drug repositioning. However, the drugs currently used present production, economic and logistical problems, making it necessary to develop new synthetic drugs aimed at inhibiting viral load. In this way, the objective of this study was to develop new thiazolidinone derivatives with potential antiviral activity against SARS-CoV-2 virus, and that can act in the control of COVID-19. In this way, 12 final compounds of the LPSF/ZKB, LPSF/ZKC and LPSF/ZKE series and five LPSF/ZKC- 1, LPSF/ZKE-1 and LPSF/GQs intermediates were synthetically produced, with partial yields of 14%-69% for the final compounds and 50-91% for the intermediates. It was also possible to characterize their structures through 1H and 13C NMR, IV, MS and HPLC, as well as physico-chemical properties. The efficacy was predicted through molecular docking in two targets of interest in the inhibition of viral replication, Mpro and RdRp, highlighting LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 and LPSF/ZKE-21, with the best affinity energies and molecular interactions. In silico pharmacokinetics showed that all compounds can be absorbed by the gastrointestinal tract, while only LPSF/ZKEs are PgP substrates. CYP metabolism predicts that no compound is metabolized by CYP2D6, but among the three series there is diversity for CYP3A4. In vitro assays to assess cytotoxicity showed that the compounds have CC50 >100μM, being tolerable for subsequent assays. For the next steps, the reduction in SARS-CoV-2 viral load will be assessed to evaluate the antiviral effect of the developed compounds.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessCOVID-19Tiazolidina-2 4-dionaPiridinaIodoarilaQuimica medicinalDesenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/54760/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52ORIGINALDISSERTAÇÃO José Arion da Silva Moura.pdfDISSERTAÇÃO José Arion da Silva Moura.pdfapplication/pdf10591632https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/54760/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Jos%c3%a9%20Arion%20da%20Silva%20Moura.pdf80ad0371eee4d03e7fe53933e154bf9dMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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