Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: MOURA, José Arion da Silva
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
dARK ID: ark:/64986/001300000s3n4
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760
Resumo: O vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.
id UFPE_e5c5603cb6322b9aa1ed26df25009bf3
oai_identifier_str oai:repositorio.ufpe.br:123456789/54760
network_acronym_str UFPE
network_name_str Repositório Institucional da UFPE
repository_id_str 2221
spelling Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitroCOVID-19Tiazolidina-2 4-dionaPiridinaIodoarilaQuimica medicinalO vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.FACEPEThe SARS-CoV-2 virus, the cause of COVID-19, is a positive-sense RNA virus with genomic similarity to other coronaviruses, SARS-CoV and MERS-CoV. Great advances have been made in its containment, from the widespread vaccination in the world, as well as in the studies of drug repositioning. However, the drugs currently used present production, economic and logistical problems, making it necessary to develop new synthetic drugs aimed at inhibiting viral load. In this way, the objective of this study was to develop new thiazolidinone derivatives with potential antiviral activity against SARS-CoV-2 virus, and that can act in the control of COVID-19. In this way, 12 final compounds of the LPSF/ZKB, LPSF/ZKC and LPSF/ZKE series and five LPSF/ZKC- 1, LPSF/ZKE-1 and LPSF/GQs intermediates were synthetically produced, with partial yields of 14%-69% for the final compounds and 50-91% for the intermediates. It was also possible to characterize their structures through 1H and 13C NMR, IV, MS and HPLC, as well as physico-chemical properties. The efficacy was predicted through molecular docking in two targets of interest in the inhibition of viral replication, Mpro and RdRp, highlighting LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 and LPSF/ZKE-21, with the best affinity energies and molecular interactions. In silico pharmacokinetics showed that all compounds can be absorbed by the gastrointestinal tract, while only LPSF/ZKEs are PgP substrates. CYP metabolism predicts that no compound is metabolized by CYP2D6, but among the three series there is diversity for CYP3A4. In vitro assays to assess cytotoxicity showed that the compounds have CC50 >100μM, being tolerable for subsequent assays. For the next steps, the reduction in SARS-CoV-2 viral load will be assessed to evaluate the antiviral effect of the developed compounds.Universidade Federal de PernambucoUFPEBrasilPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaPITTA, Ivan da RochaPITTA, Marina Galdino da RochaPEREIRA, Michelly Cristinyhttp://lattes.cnpq.br/1788780243587138http://lattes.cnpq.br/0925726638062356http://lattes.cnpq.br/6491144323495041http://lattes.cnpq.br/2732440502722790MOURA, José Arion da Silva2024-01-25T15:24:26Z2024-01-25T15:24:26Z2023-08-02info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfMOURA, José Arion da Silva. Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2: síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro. 2023. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2023.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760ark:/64986/001300000s3n4porhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPE2024-01-26T05:22:27Zoai:repositorio.ufpe.br:123456789/54760Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212024-01-26T05:22:27Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false
dc.title.none.fl_str_mv Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
title Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
spellingShingle Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
MOURA, José Arion da Silva
COVID-19
Tiazolidina-2 4-diona
Piridina
Iodoarila
Quimica medicinal
title_short Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
title_full Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
title_fullStr Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
title_full_unstemmed Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
title_sort Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro
author MOURA, José Arion da Silva
author_facet MOURA, José Arion da Silva
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv PITTA, Ivan da Rocha
PITTA, Marina Galdino da Rocha
PEREIRA, Michelly Cristiny
http://lattes.cnpq.br/1788780243587138
http://lattes.cnpq.br/0925726638062356
http://lattes.cnpq.br/6491144323495041
http://lattes.cnpq.br/2732440502722790
dc.contributor.author.fl_str_mv MOURA, José Arion da Silva
dc.subject.por.fl_str_mv COVID-19
Tiazolidina-2 4-diona
Piridina
Iodoarila
Quimica medicinal
topic COVID-19
Tiazolidina-2 4-diona
Piridina
Iodoarila
Quimica medicinal
description O vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2023-08-02
2024-01-25T15:24:26Z
2024-01-25T15:24:26Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv MOURA, José Arion da Silva. Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2: síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro. 2023. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2023.
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760
dc.identifier.dark.fl_str_mv ark:/64986/001300000s3n4
identifier_str_mv MOURA, José Arion da Silva. Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2: síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro. 2023. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2023.
ark:/64986/001300000s3n4
url https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/54760
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de Pernambuco
UFPE
Brasil
Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de Pernambuco
UFPE
Brasil
Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFPE
instname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
instacron:UFPE
instname_str Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
instacron_str UFPE
institution UFPE
reponame_str Repositório Institucional da UFPE
collection Repositório Institucional da UFPE
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
repository.mail.fl_str_mv attena@ufpe.br
_version_ 1828525482692313088

Registros relacionados