Avaliação da atividade antagonista de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/44910 |
Resumo: | Os receptores α1-adrenérgicos estão distribuídos amplamente pelo organismo. Os antagonistas destes receptores são utilizados para tratar condições como a hipertensão arterial sistêmica, hiperplasia benigna de próstata e urolitíase. Embora esta classe de fármacos seja bastante tolerável, as drogas apresentam pouca seletividade, outras possuem um tempo curto de meia-vida e algumas induzem apoptose em determinados tecidos. Assim, é relevante a busca por novos antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi caracterizar a ação de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos e verificar seus possíveis efeitos citotóxicos. Para avaliar a citotoxicidade dos compostos, foi realizado o ensaio MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Para avaliar o efeito dos compostos sobre a reatividade vascular, os anéis de artéria aorta sem endotélio de ratos foram montados no banho de órgãos. Em seguida, foram construídas curvas concentração-efeito cumulativas para a fenilefrina na presença e ausência dos compostos STICL, STICL-Prop, STICL-Acet, STICL-Et e SATICL ou da prazosina, (100 mol/L) um antagonista α1- adrenérgico utilizado como controle positivo. A partir das curvas concentração-efeito obtidas, foram calculados o Efeito Máximo e o pEC50. A fim de caracterizar um dos compostos, foram utilizados os ductos deferentes de ratos, que foram montados no banho de órgãos e submetidos a alguns estímulos com noradrenalina, na presença ou ausência de concentrações crescentes de STICL-Et ou prazosina, para posterior cálculo da pIC50. Na avaliação da citotoxicidade na linhagem celular HUVEC, a viabilidade variou entre 86,8 - 100%, enquanto que em células A7r5 variou entre 72,6 - 111,9%, o que demonstra que todos os compostos podem ser considerados não citotóxicos nas condições avaliadas. O maior percentual de viabilidade celular nas células A7r5 foi com a exposição do STICL-Et (111,9%). Após avaliação dos compostos em artéria aorta, na concentração de 100 μmol/L, apenas o composto STICL-Et foi capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina (Controle: Emax=2,28 0,14 g e pEC50= 7,60 0,21, n=8; Prazosina: Emax=0.10 ± 0.10 g, n=2, p<0,05; STICL-Et: Emax=0.12 ± 0.09* g, n=5, p<0,05). Em ducto deferente, o STICL-Et (pIC50= 4,6 0,12) apresentou uma menor potência que a prazosina (pIC50= 8,2 0,18) e foi capaz de abolir a ação da noradrenalina na concentração de 300 μmol/L. Diante disso, os novos compostos com o anel de pirimidinona não apresentaram citotoxicidade nas condições avaliadas e pode-se sugerir que o composto STICL-Et pode ser um antagonista dos receptores α1– adrenérgicos, uma vez que foi capaz de reduzir a contração induzida pela fenilefrina na aorta de rato e abolir a contração induzida pela noradrenalina no ducto deferente de rato, embora com uma potência menor que a da prazosina. Assim, o STICL-Et é bastante promissor, podendo tonar-se um candidato à fármaco. |
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SILVA, Sidiane Barros dahttp://lattes.cnpq.br/5353330661825730http://lattes.cnpq.br/7693783477235450ARAÚJO, Alice Valença2022-06-29T14:38:32Z2022-06-29T14:38:32Z2022-02-18SILVA, Sidiane Barros da. Avaliação da atividade antagonista de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos. 2022. Dissertação (Mestrado em Nutrição, Atividade Física e Plasticidade Fenotípica) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2022.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/44910Os receptores α1-adrenérgicos estão distribuídos amplamente pelo organismo. Os antagonistas destes receptores são utilizados para tratar condições como a hipertensão arterial sistêmica, hiperplasia benigna de próstata e urolitíase. Embora esta classe de fármacos seja bastante tolerável, as drogas apresentam pouca seletividade, outras possuem um tempo curto de meia-vida e algumas induzem apoptose em determinados tecidos. Assim, é relevante a busca por novos antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi caracterizar a ação de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos e verificar seus possíveis efeitos citotóxicos. Para avaliar a citotoxicidade dos compostos, foi realizado o ensaio MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Para avaliar o efeito dos compostos sobre a reatividade vascular, os anéis de artéria aorta sem endotélio de ratos foram montados no banho de órgãos. Em seguida, foram construídas curvas concentração-efeito cumulativas para a fenilefrina na presença e ausência dos compostos STICL, STICL-Prop, STICL-Acet, STICL-Et e SATICL ou da prazosina, (100 mol/L) um antagonista α1- adrenérgico utilizado como controle positivo. A partir das curvas concentração-efeito obtidas, foram calculados o Efeito Máximo e o pEC50. A fim de caracterizar um dos compostos, foram utilizados os ductos deferentes de ratos, que foram montados no banho de órgãos e submetidos a alguns estímulos com noradrenalina, na presença ou ausência de concentrações crescentes de STICL-Et ou prazosina, para posterior cálculo da pIC50. Na avaliação da citotoxicidade na linhagem celular HUVEC, a viabilidade variou entre 86,8 - 100%, enquanto que em células A7r5 variou entre 72,6 - 111,9%, o que demonstra que todos os compostos podem ser considerados não citotóxicos nas condições avaliadas. O maior percentual de viabilidade celular nas células A7r5 foi com a exposição do STICL-Et (111,9%). Após avaliação dos compostos em artéria aorta, na concentração de 100 μmol/L, apenas o composto STICL-Et foi capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina (Controle: Emax=2,28 0,14 g e pEC50= 7,60 0,21, n=8; Prazosina: Emax=0.10 ± 0.10 g, n=2, p<0,05; STICL-Et: Emax=0.12 ± 0.09* g, n=5, p<0,05). Em ducto deferente, o STICL-Et (pIC50= 4,6 0,12) apresentou uma menor potência que a prazosina (pIC50= 8,2 0,18) e foi capaz de abolir a ação da noradrenalina na concentração de 300 μmol/L. Diante disso, os novos compostos com o anel de pirimidinona não apresentaram citotoxicidade nas condições avaliadas e pode-se sugerir que o composto STICL-Et pode ser um antagonista dos receptores α1– adrenérgicos, uma vez que foi capaz de reduzir a contração induzida pela fenilefrina na aorta de rato e abolir a contração induzida pela noradrenalina no ducto deferente de rato, embora com uma potência menor que a da prazosina. Assim, o STICL-Et é bastante promissor, podendo tonar-se um candidato à fármaco.CAPESThe α1-adrenergic receptors are widely distributed throughout the body and are used to treat conditions such as systemic arterial hypertension, benign prostate hyperplasia and urolithiasis. Although this class of drugs is quite tolerable, the drugs have little selectivity, others present a short half-life and some induce apoptosis in certain tissues. Thus, the search for new antagonists of α1-adrenergic receptors is relevant. Therefore, we aimed to characterize the action of new compounds containing the pyrimidinone ring on α1 adrenergic receptors and verify their possible cytotoxic effects. To evaluate the cytotoxicity of the compounds, the MTT assay was performed on HUVEC and A7r5 cell lineages. To assess the effect of the compounds on vascular reactivity, endothelium-denuded aortic rings from rats were mounted in the organ bath and cumulative concentration-effect curves for phenylephrine were performed in the presence and absence of the new compounds STICL, STICL-Prop, STICL-Acet, STICL-Et and SATICL or prazosin (100 μmol/L), an α1-adrenergic antagonist used as a positive control. From the concentration-effect curves obtained, the Maximum Effect (ME) and pEC50 were calculated. In order to characterize one of the compounds (STICl-ET), the vas deferens of rats were mounted in the organ bath and subjected to some stimuli with noradrenaline, in the presence or absence of increasing concentrations of STICL-Et or prazosin, for later calculation of the pIC50. In the evaluation of cytotoxicity in the HUVEC cell line, the viability ranged between 86.8 - 100%, while in A7r5 cells, between 72.6 - 111.9%, which demonstrates that all compounds can be considered non-cytotoxic under the conditions evaluated. The highest viability percentage in A7r% cells was for STICL-Et (111.9%). In the aorta, at a concentration of 100 μmol/L, only the STICL-Et compound was able to reduce the Maximum Effect of phenylephrine-induced contraction (Control: ME=2.28 ± 0.14 g and pEC50= 7 .60 ± 0.21, n=8; Prazosin: ME=0.10 ± 0.10 g, n=2, p<0.05; STICL-Et: ME=0.12 ± 0.09* g, n=5, p<0, 05). In the vas deferens, STICL-Et (pIC50= 4.6± 0.12) showed a lower potency than prazosin (pIC50= 8.2± 0.18) and was able to abolish the action of noradrenaline at a concentration of 300 μmol/L. Therefore, the new compounds with the pyrimidinone ring did not show cytotoxicity under the conditions evaluated and it may be suggested that STICL-Et may be an antagonist of α1 adrenergic receptors, since it was able to reduce the contraction induced by phenylephrine in aorta and the contraction induced by noradrenalin in vas deferens, despite the lower potency than prazosin. Thus, STICL-Et is very promising and could become a drug candidate.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Nutricao, Atividade Fisica e Plasticidade FenotipicaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessHipertensãoHiperplasia ProstáticaPirimidinonasAvaliação da atividade antagonista de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdfDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdfapplication/pdf1098303https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/44910/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidiane%20Barros%20da%20Silva.pdf992698ac7f5b4d66c4861b91102f492aMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/44910/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82142https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/44910/3/license.txt6928b9260b07fb2755249a5ca9903395MD53TEXTDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdf.txtDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdf.txtExtracted texttext/plain87797https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/44910/4/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidiane%20Barros%20da%20Silva.pdf.txtb0062111f29199265491e62a489cde96MD54THUMBNAILDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Sidiane Barros da Silva.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1339https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/44910/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Sidiane%20Barros%20da%20Silva.pdf.jpgb84d3f5bffb65a611a13d362e6700ffeMD55123456789/449102022-06-30 02:18:10.276oai:repositorio.ufpe.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212022-06-30T05:18:10Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false |
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