Análise do papel do Papilomavírus humano no contexto do microambiente tumoral do câncer de mama
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/56136 |
Resumo: | O câncer de mama representa a neoplasia mais comum em todo o mundo. Sugere- se que as infecções virais estão envolvidas com a carcinogênese, especialmente aquelas causadas por genótipos oncogênicos do Papilomavírus Humano (HPV). Tomando o câncer cervical como modelo, após a infecção pelo HPV, ocorre um remodelamento do microambiente tumoral, proporcionando uma alteração pós- infecção com características imunossupressoras. Neste sentindo, este estudo buscou avaliar a expressão dos genes JAK2, STAT3, STAT4, STAT6, FOXO4, em amostras de tumores com e sem a presença do HPV, além de analisar a influência do HPV na linhagem celular de adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231), transfectada com os oncogenes E5, E6 e E7 do HPV-16 e co-cultivada com PBMCs através dos seguintes marcadores: anti-CD3, -CD4, -CD8, -CD56, -CD25, -CD14, - B7.1, -B7.2, -HLA-DR. Anticorpos intracelulares anti-FoxP3, -perforina, granzima, -IL- 17, -IFN, -IL-10 também foram utilizados. Para identificação específica da linhagem MDA-MB 231 foi utilizado o anticorpo anti-CD44. As citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-α e IL-17 foram investigadas. Foi realizada RT-qPCR do cDNA dos tumores de mama e imunofenotipagem das células transfectadas com E5, E6 e E7 e co-cultivadas. Em relação a avaliação do perfil sociodemográfico, a maioria das pacientes que eram HPV-positivas (64%), amamentavam (50%), tinham filhos (64%) e estavam na menopausa (42,86%). A análise de expressão gênica mostrou que na presença do HPV houve menor expressão dos genes STAT4, JAK2, STAT3 e STAT6 e maior expressão em amostras HPV-negativas, principalmente em STAT4. Sugerindo que o HPV pode estar atuando indiretamente na supressão da via JAK/STAT. Já a expressão de FOXO4 foi maior em amostras HPV-positivas, sugerindo que o HPV pode ter papel pró-tumoral no câncer de mama. Houve aumento no número de células TCD4+ quando estimuladas com MDA-MB-231 não transfectadas e transfectadas, especialmente com perfil Treg. Além disso, citocinas intracelulares pró-inflamatórias, como IFN-γ, TNF-α e IL-17 tiveram produção afetada pelas células transfectadas e uma diminuição na atividade citolítica dos linfócitos CD8+ e CD56+ também foi observada na presença de oncogenes do HPV, principalmente com E6 e E7 em células NK, e E5 em células TCD8+. Em conclusão, os oncogenes E5, E6 e E7 do HPV podem atuar regulando negativamente o número e a função de linfócitos e monócitos. |
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Tomando o câncer cervical como modelo, após a infecção pelo HPV, ocorre um remodelamento do microambiente tumoral, proporcionando uma alteração pós- infecção com características imunossupressoras. Neste sentindo, este estudo buscou avaliar a expressão dos genes JAK2, STAT3, STAT4, STAT6, FOXO4, em amostras de tumores com e sem a presença do HPV, além de analisar a influência do HPV na linhagem celular de adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231), transfectada com os oncogenes E5, E6 e E7 do HPV-16 e co-cultivada com PBMCs através dos seguintes marcadores: anti-CD3, -CD4, -CD8, -CD56, -CD25, -CD14, - B7.1, -B7.2, -HLA-DR. Anticorpos intracelulares anti-FoxP3, -perforina, granzima, -IL- 17, -IFN, -IL-10 também foram utilizados. Para identificação específica da linhagem MDA-MB 231 foi utilizado o anticorpo anti-CD44. As citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-α e IL-17 foram investigadas. Foi realizada RT-qPCR do cDNA dos tumores de mama e imunofenotipagem das células transfectadas com E5, E6 e E7 e co-cultivadas. Em relação a avaliação do perfil sociodemográfico, a maioria das pacientes que eram HPV-positivas (64%), amamentavam (50%), tinham filhos (64%) e estavam na menopausa (42,86%). A análise de expressão gênica mostrou que na presença do HPV houve menor expressão dos genes STAT4, JAK2, STAT3 e STAT6 e maior expressão em amostras HPV-negativas, principalmente em STAT4. Sugerindo que o HPV pode estar atuando indiretamente na supressão da via JAK/STAT. Já a expressão de FOXO4 foi maior em amostras HPV-positivas, sugerindo que o HPV pode ter papel pró-tumoral no câncer de mama. Houve aumento no número de células TCD4+ quando estimuladas com MDA-MB-231 não transfectadas e transfectadas, especialmente com perfil Treg. Além disso, citocinas intracelulares pró-inflamatórias, como IFN-γ, TNF-α e IL-17 tiveram produção afetada pelas células transfectadas e uma diminuição na atividade citolítica dos linfócitos CD8+ e CD56+ também foi observada na presença de oncogenes do HPV, principalmente com E6 e E7 em células NK, e E5 em células TCD8+. Em conclusão, os oncogenes E5, E6 e E7 do HPV podem atuar regulando negativamente o número e a função de linfócitos e monócitos.CAPESBreast cancer is the most common neoplasm worldwide. It is suggested that viral infections play a role in carcinogenesis, especially those caused by oncogenic genotypes of the Human Papillomavirus (HPV). Taking cervical cancer as a model, following HPV infection, a remodeling of the tumor microenvironment occurs, resulting in post-infection changes with immunosuppressive characteristics. In this study, we aimed to assess the expression of the JAK2, STAT3, STAT4, STAT6, and FOXO4 genes in tumor samples with and without HPV presence. Additionally, we analyzed the influence of HPV on the breast adenocarcinoma cell line (MDA-MB- 231), which was transfected with HPV-16 E5, E6, and E7 oncogenes and co-cultured with PBMCs, using the following markers: anti-CD3, -CD4, -CD8, -CD56, -CD25, - CD14, -B7.1, -B7.2, -HLA-DR. We also employed intracellular antibodies anti-FoxP3, -perforin, granzyme, -IL-17, -IFN, -IL-10. To specifically identify the MDA-MB-231 lineage, we used the anti-CD44 antibody. We investigated the cytokines IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-α, and IL-17. RT-qPCR of cDNA from breast tumors and immunophenotyping of cells transfected with E5, E6, and E7 and co-cultured were performed. Regarding the evaluation of the sociodemographic profile, the majority of patients were HPV-positive (64%), breastfed (50%), had children (64%) and were in menopause (42.86%). Gene expression analysis showed that in the presence of HPV, there was lower expression of the STAT4, JAK2, STAT3, and STAT6 genes and higher expression in HPV-negative samples, mainly STAT4, suggesting that HPV may be involved in suppressing the JAK/STAT pathway. FOXO4 expression was higher in HPV-positive samples, indicating that HPV may have a pro-tumor role in breast cancer. An increase in the number of CD4+ T cells was observed when stimulated with untransfected and transfected MDA-MB-231, especially with a Treg profile. Furthermore, pro-inflammatory intracellular cytokines such as IFN-γ, TNF-α, and IL-17 were affected by transfected cells, and a decrease in the cytolytic activity of CD8+ and CD56+ lymphocytes was also observed in the presence of HPV oncogenes, mainly with E6 and E7 in NK cells and E5 in CD8+ T cells. In conclusion, HPV E5, E6, and E7 oncogenes may play a role in regulating the number and function of lymphocytes and monocytes.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCâncer de mamaHPVMicroambiente TumoralResposta imunológicaAnálise do papel do Papilomavírus humano no contexto do microambiente tumoral do câncer de mamainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Daffany Luana dos Santos.pdfTESE Daffany Luana dos Santos.pdfapplication/pdf3063227https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/56136/1/TESE%20Daffany%20Luana%20dos%20Santos.pdfb2456a49eeb178ea74cb3d4172bff950MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82362https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/56136/3/license.txt5e89a1613ddc8510c6576f4b23a78973MD53CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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